PROMINENT - UCSF
杰出 - UCSF
基本信息
- 批准号:10625150
- 负责人:
- 金额:$ 126.44万
- 依托单位:
- 依托单位国家:美国
- 项目类别:
- 财政年份:2022
- 资助国家:美国
- 起止时间:2022-06-22 至 2024-05-31
- 项目状态:已结题
- 来源:
- 关键词:
项目摘要
The cancer research community is on the verge of a major leap in our understanding of the factors that contribute to human cancer risk. While it is clear that mutations in DNA, either spontaneous or environmentally induced, are essential for cancer development, recent advances have highlighted the importance of non-mutagenic factors as rate-limiting determinants of cancer risk in human populations and in mouse cancer models.
The root causes of human cancer have been widely debated, but most of the emphasis has been on the origins of the “driver” mutations that are ubiquitous in human tumours. Although epidemiology studies have highlighted the possible roles of lifestyle factors such as obesity, alcohol consumption, inflammation and poor diet in cancer risk, it has generally been assumed that these factors act directly or indirectly to cause mutations in DNA, thus contributing to tumour mutational burden and resulting in increased cancer risk. In contrast, recent sequencing studies have uncovered abundant mutations in normal human tissues, suggesting that even strong cancer driver mutations are not sufficient for cancer formation. These results were presaged by studies of mouse tumour models, some carried out more than 50 years ago, showing that promotion is the rate-limiting step in tumour development.
To identify the mechanisms that control mutated normal cells, and to elucidate the precise mechanisms by which promoting factors stimulate the conversion of these cells to neoplastic growth, we have assembled a multidisciplinary team of investigators with wide-ranging experience in epidemiology, genetics, computational network analysis and machine learning, tissue imaging of gene expression, single cell transcriptomics, and genome-wide CRISPR functional screens. We will focus human analysis on a unique collection of several thousand human normal and matched tumour samples from >20 countries, including regions of both high and low cancer risk. Detailed risk factor information and whole genome sequence data is available from all these samples as part of the Grand Challenge Mutographs study. Analysis of these samples, together with detailed intervention studies in human populations, mouse models and human organoids, will allow us to develop a roadmap of tumour promotion from single normal cells carrying driver mutations, through to malignant progression. Our findings will facilitate identification of the causative environmental factors that promote cancer and provide routes to new methods and approaches to cancer prevention based on a deeper understanding of the process of initiated cell selection by tumour promoting agents.
癌症研究界正处于我们对导致人类癌症风险的因素的理解的重大飞跃。虽然很明显,DNA中发起人或环境诱导的突变对于癌症的发展至关重要,但最近的进步强调了非毒素因素作为人群和小鼠癌症模型中癌症风险的限制性决定者的重要性。
人类癌症的根本原因已广泛争论,但大多数重点是在人类肿瘤中无处不在的“驱动器”突变的起源。尽管流行病学研究强调了生活方式因素的可能作用,例如肥胖,酒精消耗,感染和癌症风险中的饮食不良,但通常认为这些因素直接或间接起作用以引起DNA中的突变,从而导致肿瘤突变烧伤并导致癌症风险增加。相反,最近的测序研究发现了正常的人体组织中的大量突变,这表明即使是强癌驱动突变也不足以形成癌症。这些结果是通过对小鼠肿瘤模型的研究来预示的,其中一些是在50年前进行的,这表明促进是肿瘤发育的限制步骤。
为了确定控制正常细胞的机制,并阐明了促进因子刺激这些细胞向肿瘤生长的转化的精确机制,我们组装了一个多学科的研究者团队,具有在流行病学,遗传学,计算网络分析和机器学习,单元格射击,单个细胞透视,单个单元格的遗传学表达,单个单元格的遗传学,单个单元格和遗传学,以及遗传学,遗传学,单细胞透明度,以及遗传学,以及遗传学,以及遗传学,以及遗传学的遗传学,和遗传学的遗传学,以及遗传学的遗传学,以及遗传学的遗传学,以及遗传学的遗传学,以及遗传学透明度,以及遗传学射击学,以及遗传学的创作学,以及遗传学的创作学,以及创造性,以及遗传学射击。我们将将人类分析重点放在来自20个国家的数千种人类正常和匹配的肿瘤样本的独特集合上,包括高和低癌症风险的地区。详细的风险因素信息和整个基因组序列数据可从所有这些样本中获得,这是大挑战突变研究的一部分。对这些样品的分析,以及对人类种群,小鼠模型和人类器官的详细干预研究,将使我们能够从携带驱动器突变的单个正常细胞促进肿瘤的路线图,从而发展到恶性进展。我们的发现将促进促进癌症的真正环境因素的识别,并根据对肿瘤启动子剂的启动细胞选择过程的更深入了解,为预防癌症预防的新方法和方法提供途径。
项目成果
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