Rationalizing glycoengineering strategies for immunotherapeutic antibodies

免疫治疗抗体糖工程策略的合理化

基本信息

  • 批准号:
    10598482
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 47.32万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2020
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2020-04-08 至 2025-03-31
  • 项目状态:
    未结题

项目摘要

In order to evade host immunity, many bacteria secrete immunomodulatory enzymes. Streptococcus pyogenes, one of the most common human pathogens, secretes unique endoglycosidases, including EndoS, which removes complex-type glycans in a highly specific manner from human IgG antibodies, and its homolog EndoS2, which can additionally remove IgG-linked high-mannose glycans. This renders antibodies incapable of eliciting host effector functions through either complement or Fc γ receptors (FcγRs), providing the bacteria with a survival advantage. Because antibodies are central players in many human immune responses and bridge the innate and adaptive arms of immunity, the analysis and manipulation of the enzymatic activities of EndoS and EndoS2 impact diverse fields in biomedicine. In particular, modifying antibody glycan structures can have significant impacts on their abilities to bind to FcγRs and the subsequent immune system reactions that they induce. The next generation of therapeutic antibodies is already being constructed with modified glycan chemistries to tailor their immune reactions and to increase their clinical potency. EndoS and EndoS2, as antibody-specific glycosidases, and glycosynthases derived thereof, are key enzymes in the future of antibody engineering. We propose that if the molecular mechanisms by which diverse endoglycosidases specifically recognize and hydrolyze distinct glycoprotein substrates are better understood that EndoS and EndoS2 variants can be rationally engineered to create a new class of antibody-modifying enzymes endowed with unique glycan specificities in order to modify antibodies that exhibit enhanced clinical properties. In this proposal, we will address three Specific Aims: (1) to determine the molecular basis of glycan specificity by endoglycosidases; (2) to define the role of carbohydrate binding modules – non-enzymatic protein domains with glycan binding properties – in endoglycosidase specificity and activity; and (3) to elucidate the molecular basis of protein specificity by endoglycosidases. Progress towards these complementary, yet independent, Specific Aims will significantly advance our understanding of glycan-modifying enzymes. Leveraging this knowledge in the context of EndoS and EndoS2 will enhance our ability to customize antibodies, further unleashing their vast therapeutic utility and expanding their positive impact on human health.
为了逃避宿主免疫,许多细菌分泌免疫调节酶 为人类最常见的人类病原体之一的化脓性,分泌独特的内吞糖苷酶,包括胚胎, 它以高度特定的方式从人IgG和bodies中去除复合型聚糖,并且是同源物 endos2,可以除去IgG连接的IgG连接高曼诺斯糖。 通过两台计算机(FCγR)引起宿主效应功能的功能,提供了Bactteria 具有生存优势,因为抗体是许多人类免疫反应中的中心参与者 弥合免疫的先天和适应性臂,分析和操纵的酶活性 胚胎和胚胎2在生物医学中影响多种领域。 可以对其与FCER结合的能力和随后的免疫系统反应具有迹象 thext生成thext generatic AlReadies已经 聚糖化学以量身定制免疫反应并提高其临床潜力。 作为抗体特异性糖苷酶和糖合成酶得出的糖苷酶是未来的关键酶 抗体工程。 特别识别和Hydroryze独特的糖蛋白底物更好地更好地理解了Endos和Endos和 endos2变体可以合理地发动机,以创建新的抗体修饰酶。 具有独特的聚糖特异性,以改变增强临床特性的抗体 提案,我们将解决三个具体目标:(1)确定通过 内生糖苷酶;(2)定义碳水化合物结合的作用 具有聚糖结合特性 - 内胚酶特异性和活性; 蛋白质特异性的基础是糖苷酶的基础。 具体的目标将大大提高我们对聚糖修饰酶的理解 在endos和endos2背景下的知识将增强我们自定义抗体的能力,进一步 释放其庞大的治疗效用,并扩大对人类健康的积极影响。

项目成果

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