Functional study of the role of SAPAP3 postsynaptic density protein on dorsolateral striatal cholinergic interneurons

SAPAP3突触后密度蛋白对背外侧纹状体胆碱能中间神经元作用的功能研究

基本信息

项目摘要

PROJECT SUMMARY/ABSTRACT Obsessive Compulsive Disorder (OCD) is a neuropsychiatric disease listed in top 10 and top 15 most disabling illnesses in women and men, respectively, according to the Lancet in 2017 and has a predicted prevalence of 2.3% in the United States. OCD is characterized symptomatically in humans by obsessive thought patterns and compulsive motor behaviors. Synaptic deficits have been linked to psychiatric and neurodevelopmental diseases, including OCD, but the influence of disease-linked synaptic proteins on cellular, circuit, and behavioral outputs are incompletely understood. SAPAP3 is a synaptic protein, whose mutation is correlated with OCD diagnosis in humans. Constitutive SAPAP3 deletion in mice produces compulsive motor grooming behaviors, which are rescued by chronic administration of selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) and striatum-localized SAPAP3 re-expression. The SAPAP3-deletion model of OCD, therefore, has symptomatic as well as treatment validity and can be used to investigate cellular- and circuit-level striatal dysfunctions underlying this compulsive motor phenotype. Preliminary evidence highlights striatal cholinergic interneurons (ChIs) as a likely contributor of widespread striatal dysregulation in this model. These cells display increased evoked release of Acetylcholine (ACh) in the SAPAP3-lacking striatum, which can modulate striatal circuits through myriad subtypes of widely expressed ACh receptors. This proposal combines electrophysiology, optogenetics, and 2-photon scanning laser microscopy (2PLSM) to test the overarching hypothesis, that functional dysregulation of ChIs is tied to maladaptive striatal ACh release and compulsive motor behavior in the SAPAP3-lacking model. In (Aim 1), patch-clamp electrophysiology in ex vivo brain slices will be used to compare intrinsic ChI function, and brain slice immunohistochemistry will be used to probe synaptic ACh release machinery. This will uncover SAPAP3 deletion’s impacts on intrinsic functional properties related to ACh release by ChIs. (Aim 2) will leverage viral optogenetic and ACh sensor constructs, electrophysiology, and 2PLSM to test for input-specific changes to synaptically evoked striatal ACh release. Finally, (Aim 3) will selectively rescue SAPAP3 expression in ChIs to test if this model’s disrupted striatal ACh release and OCD-like phenotype are intrinsically driven by SAPAP3-deletion in these cells. This will inform whether ChI-targeted therapies may be sufficient to modify this OCD-like circuit and behavioral phenotype.
项目概要/摘要 强迫症 (OCD) 是一种神经精神疾病,位列前 10 名和前 15 名最致残的疾病 根据 2017 年《柳叶刀》的数据,女性和男性分别遭受这种疾病的困扰,预计患病率 在美国,有 2.3% 的人患有强迫症,其症状是强迫性思维模式。 和强迫性运动行为与精神和神经发育有关。 疾病,包括强迫症,但与疾病相关的突触蛋白对细胞、回路和神经元的影响 SAPAP3 是一种突触蛋白,其突变是相关的。 人类强迫症诊断显示,小鼠 SAPAP3 的组成性缺失会产生强迫性运动梳理行为。 长期服用选择性血清素再摄取抑制剂(SSRIs)可以挽救这些行为 因此,OCD 的 SAPAP3 缺失模型具有症状。 以及治疗有效性,可用于研究细胞和回路水平纹状体功能障碍 初步证据强调纹状体胆碱能中间神经元是这种强迫性运动表型的基础。 (ChIs) 可能是该模型中广泛纹状体失调的原因之一。 在缺乏 SAPAP3 的纹状体中诱发乙酰胆碱 (ACh) 的释放,它可以调节纹状体回路 通过广泛表达的乙酰胆碱受体的无数亚型,该提议结合了电生理学, 光遗传学和 2 光子扫描激光显微镜 (2PLSM) 来检验总体假设,即 ChIs 的功能失调与适应不良的纹状体 ACh 释放和强迫性运动行为有关 SAPAP3 货架模型。 在(目标 1)中,离体脑切片中的膜片钳电生理学将用于比较内在 ChI 功能, 脑切片免疫组织化学将用于探测突触乙酰胆碱释放机制。 SAPAP3 缺失对与 ChIs 释放 ACh 相关的内在功能特性的影响(目标 2)。 利用病毒光遗传学和 ACh 传感器结构、电生理学和 2PLSM 来测试输入特异性 最后,(目标 3)将选择性地拯救 SAPAP3。 ChIs 中的表达,以测试该模型的纹状体 ACh 释放中断和强迫症样表型本质上是否存在 这些细胞中 SAPAP3 缺失驱动的,这将表明 ChI 靶向疗法是否足以 修改这种类似强迫症的回路和行为表型。

项目成果

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