Myosin II regulation of actin dynamics and the selective vulnerability of methamphetamine- and opioid-associated memory

肌球蛋白 II 调节肌动蛋白动力学以及甲基苯丙胺和阿片类药物相关记忆的选择性脆弱性

• 批准号: 10596356
• 负责人: Courtney A Miller
• 金额: $ 72.16万
• 依托单位: UNIVERSITY OF FLORIDA
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2019
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2019-12-15 至 2024-11-30
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/10596356
• 关键词: AODD relapse; Actins; Address; Amphetamines; Amygdaloid structure; Behavior; Behavior Therapy; Brain; Brain region; Cell Culture Techniques; Clinical; Cocaine; Cytoskeletal Modeling; Cytoskeleton; Data; Dendritic Spines; Development; Dopamine; Drug usage; Food; Funding; Genetic; Heroin; Hippocampus (Brain); Image; Individual; Investigation; Knowledge; Learning; Literature; Memory; Memory impairment; Mental disorders; Methamphetamine; Methamphetamine relapse; Methamphetamine use disorder; Mission; Morphine; Motivation; Myosin ATPase; Myosin Type II; National Institute of Drug Abuse; National Institute of Mental Health; Nature; Neuromodulator; Neuromodulator Receptors; Neurons; Nicotine; Opioid; Pharmaceutical Preparations; Pharmacology; Pharmacotherapy; Phosphoric Monoester Hydrolases; Phosphorylation; Phosphotransferases; Population; Post-Traumatic Stress Disorders; Predisposition; Preparation; Proteins; Regulation; Relapse; Research; Retrieval; Rewards; Risk Factors; Role; Self Administration; Signal Transduction; Slice; Smoke; Specificity; Stimulant; Structure; Synapses; Synaptic plasticity; Therapeutic; Time; Tissues; Training; United States National Institutes of Health; Vertebral column; Work; base; cell motility; classical conditioning; depolymerization; drug abuse vulnerability; drug of abuse; fear memory; in vivo; inhibitor; innovation; methamphetamine effect; methamphetamine user; neural circuit; new therapeutic target; non-muscle myosin; novel therapeutics; opioid use; polymerization; polysubstance use; postsynaptic; prevent; public health relevance; recruit; relapse risk; response; stimulant abuse; substance abuse prevention; therapeutic target; two-photon

PROJECT SUMMARY  There are no pharmacotherapies for stimulant abuse, including methamphetamine (METH) and relapse rates  are high. Relapse triggered by reminders of drug use is a particular challenge to prevent, as the underlying  memories exert a powerful motivational influence over behavior and represent a lifelong relapse risk factor.  Learning is supported by structural plasticity in dendritic spines, driven by training-­induced actin polymer-­ ization. Memory stability is subsequently achieved by arresting actin dynamics, stabilizing the cytoskeleton. As  a result, memory is impervious to actin depolymerization within minutes of learning. However, prior work in the  lab discovered that the actin cytoskeleton supporting METH memories remains uniquely dynamic in the  amygdala long after training. This enables selective, retrieval-­independent disruption of METH-­associated  memories and drug seeking with a single administration of an actin depolymerizer. Because actin’s critical  roles in the body limit its therapeutic potential, focus shifted to nonmuscle myosin II (NMII), a direct driver of  learning-­stimulated actin polymerization in spines. The effect of NMII inhibition is specific to the amygdala and  METH. Indeed, NMII inhibition has no effect on METH memories when other regions of the drug-­memory  neural circuit are targeted and there is no similar retrieval-­independent effect on memories for fear, food  reward or other drugs of abuse, including opioids. Genetic and pharmacologic targeting of NMII established it  is a viable therapeutic target and an NIH-­funded medication development project for a clinically safe NMII  inhibitor is underway (UH3 NS096833). However, fundamental knowledge needed to understand and further  leverage this specificity is lacking. This will be addressed through the central hypothesis in this new project:  that METH-­associated memories are uniquely supported in the amygdala by NMII, leaving those memories  selectively vulnerable to disruption long after learning, even when other associative learning is introduced. The  focus of this application is two-­fold: (1) The key mechanistic question regarding the specific requirement of  the amgydala, actin-­NMII and METH for selective memory storage disruption will be addressed. For this, the  impact of METH-­related neuromodulators (Aim 1), as well as NMII phosphorylation and interacting partners  (Aim 2) will be studied on NMII-­dependent BLA synaptic actin dynamics and METH-­associated memory, with a  focus on factors that are unique to METH and the BLA. Once identified, the mechanism(s) responsible could  be harnessed to render relapse-­inducing memories for other drugs of abuse vulnerable to disruption. (2)  Because most individuals with METH use disorder use multiple substances, including opioids, it is necessary  to determine the impact of polydrug administration on METH memory susceptibility to NMII inhibition.  Preliminary data indicate that METH confers susceptibility to previously impervious opioid associations.  Technically innovative approaches will be employed throughout the project, spanning from single synapse  manipulations in live tissue slices to memory-­based self-­administration studies.

项目摘要 没有用于刺激性滥用的药物治疗，包括甲基苯丙胺（甲基苯丙胺）和复发率 很高。提醒毒品使用引发的复发是防止基础的特殊挑战 记忆对行为产生强大的动机影响，代表了终生的救济风险因素。 学习得到树突状棘的结构可塑性的支持，这是由训练诱导的肌动蛋白聚合物驱动的 化。随后通过阻止肌动蛋白动力学并稳定细胞骨架来实现记忆稳定性。作为 结果，记忆在学习的几分钟内无法渗透肌动蛋白解聚。但是，先前的工作 实验室发现，肌动蛋白细胞骨架支持MET的记忆在 训练很长时间后杏仁核。这种使选择性，独立于甲基相关的选择性的破坏 单一给肌动蛋白去聚合剂的施用的记忆和药物。因为肌动蛋白很关键 体内角色限制了其治疗潜力，重点转移到非肌肉肌球蛋白II（NMII），这是一个直接的驱动力 学习刺激的刺激性肌动蛋白聚合。 NMII抑制作用特定于杏仁核和 冰毒。实际上，当药物记忆的其他区域时，NMII抑制对MET的记忆没有影响 神经回路是针对性的，并且对记忆的恐惧，食物没有类似的检索独立效果 奖励或其他滥用药物，包括阿片类药物。 NMII的遗传和药理学靶向 是一个可行的治疗靶点，也是NIH资助的临床安全NMII的药物开发项目 抑制剂正在进行中（UH3 NS096833）。但是，需要理解并进一步了解的基本知识 缺乏这种特异性。这将通过这个新项目的中心假设来解决： NMII在Amygdala中支持了与甲基苯丙胺相关的记忆，留下了这些记忆 学习后很长时间有选择地遭受干扰，即使引入了其他关联学习。这 该应用的重点是两个折叠：（1）有关特定要求的关键机械问题 将解决AMGYDALA，ATCIN-NMII和METH，以进行选择性记忆存储中断。为此， 与甲基相关的神经调节剂（AIM 1）以及NMII磷酸化和相互作用伴侣的影响 （AIM 2）将研究NMII依赖性BLA突触肌动蛋白动力学和与Meth相关的记忆，并具有A 专注于甲基苯丙胺和BLA独有的因素。一旦确定，负责的机制可以 要利用对其他容易受到干扰的虐待药物的救济记忆。 （2） 因为大多数患有甲基甲基苯甲酸酯障碍的人都使用多种物质，包括阿片类药物，因此有必要 确定施用多毒物对甲基记忆敏感性对NMII抑制的影响。 初步数据表明，甲基苯丙胺对以前不透水的阿片类药物关联表示易感性。 整个项目中将采用技术创新的方法，跨越单个突触 在活组织切片中操纵基于记忆的自我管理研究。