Microbiota depletion ameliorates sickle cell induced vaso-occlusive crisis and organ damage

微生物群耗竭可改善镰状细胞引起的血管闭塞危机和器官损伤

• 批准号: 10574815
• 负责人: Huihui Li
• 金额: $ 1.89万
• 依托单位: ALBERT EINSTEIN COLLEGE OF MEDICINE
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2022-03-16 至 2022-06-30
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/10574815
• 关键词: 16S ribosomal RNA sequencing; Acute; Aging; American; Anti-Inflammatory Agents; Antibiotic Therapy; Antibiotics; Bacteria; Blood Vessels; Cause of Death; Cell Adhesion; Cell membrane; Cells; Chelating Activity; Chronic; Data; Defect; Development; Diet; Disease; Disease Progression; Erythrocytes; FDA approved; Fetal Hemoglobin; Functional disorder; Genes; Germ-Free; Hematological Disease; Hospitalization; Hypoxia; Inflammatory; Inherited; Iron; Iron Overload; Laboratories; Lead; Life; Mammalian Cell; Mus; Mutation; Organ; Oxidants; Pain; Patients; Pharmaceutical Preparations; Probiotics; Reporting; Sampling; Severities; Sickle Cell; Sickle Cell Anemia; Stress; Testing; Therapeutic; Transplantation; United States; Work; aged; base; beta Globin; cost; cost effective; hydroxyurea; iron metabolism; metal chelator; microbial; microbiome; microbiota; neutrophil; novel; premature; vaso-occlusive crisis

Project Summary:       As  the  most  common  inherited  blood  disorder  in  the  United  State,  there  are  70,000-­100,000  Americans  with  sickle  cell  anemia.  Sickle  cell  disease  (SCD)  is  caused  by  a  mutation  in  the  β-­globin  gene,  which  leads  to  significant  deformation  red  blood  cell  (RBC)  membrane  and  promotes  RBC  adhesion  to  other  cells  to  induce  vaso-­occlusive  crises  (VOC).  Chronic  sickle  cell  anemia  is  accompanied  with  progressive  systemic  multi-­ systemic  organ  dysfunction  and  cost  over  $475  million  annually  in  hospital  admission.  Our  laboratory  has  reported  that  sickle  cell-­induced  hypoxic,  oxidant,  and  inflammatory  stress  is  perpetuated  by  aged  neutrophils  which positively correlates with VOC in humanized SCD mice. Our recent work has demonstrated that deletion  of the microbiota in SCD mice by antibiotics restricted aged neutrophil expansion which consequently decreased  VOC severity, and reduced organ damage as well as the iron overload. In addition, hydroxyurea, the only FDA-­ approved  drug  for  SCD  that  promotes  the  anti-­sickling  fetal  hemoglobin  expression,  also  possesses  anti-­ inflammatory, antiradical, and metal-­chelating activities both in mammalian cells as well as in bacteria.   In this application, we propose a 3-­year experimental plan that will advance our understanding in the function of  microbiota  in  SCD  disease  progression  and  will  test  whether  manipulation  of  the  microbiota  will  provide  a  potential novel SCD treatment. In Specific Aim 1, we will identify disease-­modifying microbiota species that may  contribute to neutrophil aging and SCD organ damage. 16S sequencing data has revealed microbiota differences  between antibiotic treatment and untreated SCD mice, and the function of selected microbiota will be verified in  germ-­free SCD mice. In Specific Aim 2, we will examine if hydroxyurea reduces VOC and organ damage through  microbiota manipulations in SCD mice in which fecal samples from hydroxyurea-­treated and control SCD mice  will  be  transplant  to  germ-­free  SCD  to  evaluate  whether  hydroxyurea-­induced  changes  in  the  microbiota  contribute to its therapeutic activity. In Specific Aim 3, we will study if iron restriction (by DFO or low-­iron diet) or  probiotics-­induced changes in iron metabolism can ameliorate chronic organ damage in SCD mice. Iron-­related  changes in microbiota will be verified by germ-­free SCD mice. These proposed studies, focused on strategies of  microbiota  manipulation  in  SCD,  will  allow  us  to  identify  the  key  microbial  species  that  contribute  to  SCD  pathophysiology,  and  provide  potential  novel  cost-­effective  approaches  for  management  of  SCD’s  life-­long  complications.

项目概要：   作为美国最常见的遗传性血液疾病，有 70,000-100,000 名美国人患有这种疾病 镰状细胞贫血症 (SCD) 是由 β-珠蛋白基因突变引起的。 显着变形红细胞（RBC）膜并促进红细胞粘附到其他细胞诱导 血管闭塞性危象（VOC）伴有进行性全身性多发性贫血。 我们的实验室每年因全身器官功能障碍而导致的住院费用超过 4.75 亿美元。 报道称，镰状细胞引起的缺氧、氧化和炎症应激是由老化的中性粒细胞持续存在的 我们最近的工作证明了该缺失与人源化 SCD 小鼠中的 VOC 呈正相关。 抗生素限制了 SCD 小鼠体内的微生物群，限制了老年中性粒细胞的扩张，从而导致中性粒细胞的扩张减少 VOC 严重性，并减少器官损伤以及铁过载。此外，羟基脲是唯一 FDA 批准的药物。 批准用于 SCD 的药物可促进抗镰状胎儿血红蛋白表达，还具有抗 在哺乳动物细胞和细菌中具有炎症、抗自由基和金属螯合活性。 在本申请中，我们提出了一个为期 3 年的实验计划，该计划将增进我们对功能的理解 微生物群在 SCD 疾病进展中的作用，并将测试微生物群的操纵是否会提供 在具体目标 1 中，我们将确定可能改善疾病的微生物群。 导致中性粒细胞衰老和 SCD 器官损伤的因素 16S 测序数据揭示了微生物群的差异。 在抗生素治疗和未治疗的 SCD 小鼠之间进行比较，所选微生物群的功能将在 无菌 SCD 小鼠。在具体目标 2 中，我们将检查羟基脲是否可以减少 VOC 和器官损伤。 SCD 小鼠的微生物群操作，其中来自羟基脲处理和对照 SCD 小鼠的粪便样本 将被移植到无菌 SCD 中以评估羟基脲是否会引起微生物群的变化 在具体目标 3 中，我们将研究铁限制（通过 DFO 或低铁饮食）是否有助于其治疗活性。 益生菌引起的铁代谢变化可以改善 SCD 小鼠的慢性器官损伤。 微生物群的变化将通过无菌 SCD 小鼠进行验证。这些拟议的研究重点关注策略。 SCD 中的微生物群操控将使我们能够识别导致 SCD 的关键微生物物种 病理生理学，并为 SCD 的终生管理提供潜在的新颖且具有成本效益的方法 并发症。