Characterization of microbial and host requirements for colonic biofilm assembly and biofilm-mediated colon tumorigenesis

结肠生物膜组装和生物膜介导的结肠肿瘤发生的微生物和宿主需求的表征

基本信息

  • 批准号:
    10252076
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 24.9万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2020
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2020-09-01 至 2023-08-30
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

Sporadic colorectal cancer (CRC) remains a global health burden as one of the leading causes of cancer and cancer-related deaths, and, strikingly, is also emerging as an acute health crisis in younger patients in the US under the age of 50. These data suggest that novel efforts to identify contributors to the changing landscape of CRC are urgently needed. In this R00 proposal, we seek to dissect the assembly and tumorigenic mechanisms behind invasive, polymicrobial colonic biofilms, which were previously established in the Sears laboratory to be a nearly universal feature of CRC tumors proximal to the hepatic flexure. Biofilms were also identified on a subset (10-15%) of healthy patients without CRC, in whom biofilms were associated with early, procarcinogenic changes, positing a role for bacterial biofilms in CRC development. These biofilms were also associated with elevations in polyamine metabolites in mass spectrometry-based analyses and induced a strong Interleukin-17 (IL-17) response in the mice by one week, a cytokine signature associated with a worse prognosis in human CRC. Tissue slurries made from human biofilms re-assembled into biofilms in the distal mouse colon; some - but not all – of these slurries were directly tumorigenic in germ-free ApcMin/+ mice by 10-15 weeks. Extensive culturing of one tumorigenic slurry following inoculation into mice revealed 35 bacterial isolates that, when re-inoculated into additional mice, recapitulated the tumorigenesis of the original patient tumor slurry. Our specific aims seek to build on these preliminary studies. Specific Aim (SA) 1 will identify the critical bacterial species within the 35 isolate mixture that are responsible for biofilm formation and tumorigenesis. SA2 will test the hypothesis that IL-17 and other immune parameters are critical mediators of biofilm formation and biofilm-mediated tumorigenesis utilizing a combination of single-cell RNA sequencing, flow cytometry, and qRT-PCR. Therapeutic modulation with an IL-17 antibody or knockout mice will be used to confirm the requirement of IL-17 in biofilm formation and biofilm-mediated tumorigenesis. SA3 will utilize advanced mass spectrometry methods to determine metabolites associated with biofilms in both patient and mouse tissues and the localization of these metabolites in select samples. The experiments in this proposal will provide valuable information regarding the host and microbial requirements for biofilm formation and biofilm-mediated tumorigenesis that may lead to potential therapeutic targets or biomarkers for biofilms.
作为癌症的主要原因之一,零星的结直肠癌(CRC)仍然是全球健康烧 与癌症有关的死亡以及引人注目的死亡也正在成为年轻患者的急性健康危机 美国50岁以下。这些数据表明,确定变化的贡献者的新颖努力 迫切需要CRC的景观。在此R00建议中,我们试图剖析议会和 侵入性,多数菌结肠生物膜背后的致瘤机制,以前是 在西尔斯实验室中建立,是肝近端CRC肿瘤的几乎普遍特征 弯曲。在没有CRC的健康患者的子群(10-15%)上也发现了生物膜 生物膜与早期的,促促促促骨毒素的变化有关,在CRC中发挥了生物膜的作用 发展。这些生物膜也与质量多胺代谢产物的升高有关 基于光谱法的分析并诱导小鼠中强烈的白介素17(IL-17)反应通过一个 一周,一种与人CRC预后较差有关的细胞因子签名。 sl 人类生物膜重新组装成远端小鼠结肠的生物膜;其中一些(但不是全部)这些泥浆 直接在无细菌APCMIN/+小鼠中直接肿瘤。一个广泛的文化 接种小鼠后的肿瘤浆液表现出35种细菌分离株,当重新接种时 进入其他小鼠,概括了原始患者肿瘤浆的肿瘤发生。我们的具体目标 寻求基于这些初步研究。特定目标(SA)1将识别关键细菌 在35种孤立混合物中,负责生物膜形成和肿瘤发生。 SA2将测试 假设IL-17和其他免疫参数是生物膜形成的关键介体和 生物膜介导的肿瘤发生,利用单细胞RNA测序,流式细胞术和 QRT-PCR。使用IL-17抗体或基因敲除小鼠的治疗调节将用于确认 IL-17在生物膜形成和生物膜介导的肿瘤发生中的要求。 SA3将利用高级 确定患者和小鼠生物膜相关的代谢物的质谱法 这些代谢物在某些样品中的组织和定位。该提案中的实验将 提供有关生物膜形成的宿主和微生物需求的有价值信息, 生物膜介导的肿瘤发生可能会导致生物膜的潜在治疗靶标或生物标志物。

项目成果

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