Systematic identification and interpretation of repetitive variants underlying schizophrenia

精神分裂症背后的重复变异的系统识别和解释

• 批准号: 10239011
• 负责人: Melissa Gymrek
• 金额: $ 38.75万
• 依托单位: UNIVERSITY OF CALIFORNIA, SAN DIEGO
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2017
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2017-09-01 至 2023-08-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/10239011
• 关键词: Affect; Algorithms; Alleles; Ataxia; Base Pairing; Bioinformatics; Biological; Catalogs; Cohort Studies; Complex; Computational Technique; Computing Methodologies; Copy Number Polymorphism; DNA; DNA analysis; Data; Data Set; Disease; Dissection; Failure; Family; Fragile X Syndrome; Gene Expression; Generations; Genes; Genetic; Genetic Polymorphism; Genetic Variation; Genome Scan; Genomics; Genotype; Goals; Haplotypes; Heritability; Huntington Disease; Hypermethylation; Individual; Link; Malignant Neoplasms; Medical; Mendelian disorder; Mental disorders; Methods; Modeling; Molecular Genetics; Morbidity - disease rate; Mutation; Neurologic; Patients; Phase; Phenotype; Play; Point Mutation; Population; Population Genetics; Positioning Attribute; Property; RNA; Role; SNP array; Sampling; Schizophrenia; Short Tandem Repeat; Signal Transduction; Single Nucleotide Polymorphism; Source; Spliced Genes; Statistical Methods; Tandem Repeat Sequences; Technology; Testing; Toxic effect; Variant; base; burden of illness; causal variant; cohort; disability; follow-up; frontotemporal lobar dementia-amyotrophic lateral sclerosis; genetic pedigree; genetic variant; genome wide association study; genome-wide; genome-wide analysis; genomic locus; high throughput technology; human disease; innovation; mortality; multidisciplinary; next generation sequencing; novel; polyglutamine; psychogenetics; schizophrenia risk; single molecule; tool; trait

PROJECT SUMMARY    Schizophrenia  is  a  heritable  psychiatric  disease  affecting  approximately  1%  of  the  population.  The  disease  is  associated  with  high  morbidity  and  mortality  and  is  a  leading  cause  of  disability.  Genome­wide  association  studies  (GWAS)  have  identified  >100  genetic  loci  associated  with  schizophrenia.  However  standard  GWAS  are  largely  limited  to  detecting  simple  point  mutations,  or  single  nucleotide  polymorphisms  (SNPs), consisting of single base pair substitutions. Thus, GWAS is unable to capture complex variants such  as copy number variants (CNVs) and tandem repeats (TRs) that are not well tagged by SNPs.   Multiple lines of evidence support the hypothesis that TRs play a role in psychiatric disease. TRs are  one  of  the  largest  sources  of  genetic  variation,  are  weakly  tagged  by  SNPs,  and  play  a  significant  role  in  regulating gene expression and splicing. Intriguingly, >30 Mendelian disorders are caused by TR expansions.  Nearly  all  repeat  disorders  involve  neurological  phenotypes,  many  have  psychiatric  components,  and  some  implicated genes have also been identified in schizophrenia GWAS.   I  hypothesize  that  tandem  repeats  play  a  significant  role  in  schizophrenia  risk  and  drive  a  subset  of  GWAS signals. I propose to develop an array of computational techniques to integrate TRs into psychiatric and  other  GWAS.  In  Aim  1  we  will  develop  algorithms  to  accurately  genotype  long  TR  polymorphisms  in  large  next­generation sequencing cohorts. In Aim 2 we will generate a high quality reference haplotype panel for a  targeted set of TRs using traditional family­based phasing methods combined with long range phasing from  novel single­molecule sequencing technologies. In Aim 3 we will deeply characterize medically relevant TRs in  psychiatric disease by imputing TRs into large existing GWAS cohorts. Finally, in Aim 4 we will develop a novel  haplotype test capturing genome­wide TR associations from existing GWAS datasets. Taken together, these  innovations  will  provide  a  powerful  framework  for  interrogating  the  role  of  TRs  in  human  disease.  Genome­wide  scans  for  association  (Aim  4)  can  be  combined  with  targeted  methods  of  Aims  1­3  for  genotyping  or  imputing  TRs,  fine  mapping  against  other  variant  types,  and  performing  functional  follow  up.  Technologies  for  high  throughput  TR  genotyping  and  imputation  will  revolutionize  our  ability  to  discover  disease­associated  TRs  and  enable  unprecedented  study  of  TRs  in  broad  applications  including  GWAS,  Mendelian genetics, and cancer.

项目摘要   精神分裂症是一种可遗传的精神病，影响了大约1％的人口。这 疾病与高发病率和死亡率有关，是残疾的主要原因。全基因组 关联研究（GWAS）已经确定了与精神分裂症相关的100个遗传位置。然而 标准GWA在很大程度上仅限于检测简单点突变或单核苷酸多态性 （SNP），由单基对替换组成。那，GWAS无法捕获这样的复杂变体 作为副本编号变体（CNV）和串联重复（TR），这些重复序列（TRS）并未很好地标记为SNP。 多种证据支持TRS在精神病中发挥作用的假设。 TR是 遗传变异的最大来源之一，被SNP弱标记，并在 调节基因表达和剪接。有趣的是，> 30个Mendelian疾病是由TR扩张引起的。 几乎所有重复疾病都涉及神经表型，许多具有精神病成分，有些具有 隐式基因在精神分裂症GWA中也可以识别。 我假设串联重复在精神分裂症的风险中起着重要作用，并推动了一部分 GWAS信号。我建议开发一系列计算技术，以将TRS整合到精神病和 其他GWAS。在AIM 1中，我们将开发算法，以准确地基因型长三晶型。 下一代测序队列。在AIM 2中，我们将生成一个高质量的参考单倍型面板 使用基于家庭基于家庭的相位方法的靶向TRS组合结合了远距离平序 新型单分子测序技术。在AIM 3中，我们将深入描述与医学相关的TRS 通过将TR归因于现有的大型GWAS硬币，精神病。最后，在目标4中，我们将开发一本小说 单倍型测试从现有GWAS数据集中捕获全基因组TROSSIONS。这些也是如此 创新将为询问TR在人类疾病中的作用提供一个有力的框架。 全基因组的关联扫描（AIM 4）可以与目标13的目标方法结合 基因分型或推出TR，针对其他变体类型进行精细映射以及执行功能随访。 高吞吐量TR基因分型和插补的技术将彻底改变我们发现的能力 疾病相关的TRS，并在包括GWAS在内的广泛应用中对TRS进行了前所未有的研究 孟德尔遗传学和癌症。