Mechanisms and treatment of pain-depressed behavior

疼痛抑郁行为的机制和治疗

• 批准号: 10238775
• 负责人: Clare Diester
• 金额: $ 3.14万
• 依托单位: VIRGINIA COMMONWEALTH UNIVERSITY
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2020-08-25 至 2022-05-02
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/10238775
• 关键词: 2-arachidonylglycerol; 2-arachidonylglycerol signaling; Abdomen; Acids; Acute; Acute Pain; Acute inflammatory pain; Adult; Affective; Agonist; American; Amphetamines; Analgesics; Anatomy; Antibodies; Arachidonic Acids; Area; Back; Behavior; Behavioral; CNR1 gene; CNR2 gene; Cannabinoids; Chemicals; Clinic; Clinical; Complement; Cyclooxygenase Inhibitors; Depressed mood; Development; Diazepam; Dopamine; Effectiveness; Endocannabinoids; Enzymes; Evaluation; Face; Fatty Acids; Feedback; Female; Fluorescent in Situ Hybridization; GABA-A Receptor; Grooming; High Pressure Liquid Chromatography; Immunohistochemistry; Inbred ICR Mice; Intraperitoneal Injections; Ketoprofen; Label; Lactic acid; Lipids; MAGL inhibitor; Mediating; Mental Depression; Monoacylglycerol Lipases; Morphine; Mus; Neural Pathways; Neuraxis; Neurons; Neurotransmitters; Nociceptors; Nucleus Accumbens; Opioid; Opioid agonist; Oxycodone; Pain; Pain Measurement; Pain management; Pathway interactions; Pharmacology; Phenotype; Physiological; Production; Prostaglandins; Proto-Oncogenes; Public Health; Receptor Activation; Receptor Signaling; Reflex action; Research; Role; Sensory; Signal Transduction; Site; Slice; Somatosensory Cortex; Source; Spinal; Spinal Cord; Spine pain; Stimulus; Stretching; Synapses; Testing; Tetrahydrocannabinol; Thalamic structure; Tissues; Training; Travel; United States; Ventilatory Depression; Ventral Tegmental Area; Visceral; anandamide; behavioral response; cannabinoid receptor; career development; central pain; chronic pain; clinically relevant; comparative; dorsal horn; driving force; effectiveness evaluation; effectiveness testing; endocannabinoid signaling; endogenous cannabinoid system; experience; health care service utilization; improved; inhibitor/antagonist; intraperitoneal; lipidomics; liquid chromatography mass spectrometry; male; mu opioid receptors; neural circuit; neurochemistry; neurotransmitter release; non-opioid analgesic; noradrenaline transporter; novel; opioid epidemic; pain behavior; pain inhibition; pain processing; pain signal; parabrachial nucleus; positive allosteric modulator; pre-clinical; preclinical study; presynaptic; transmission process

PROJECT SUMMARY  Pain management is a major public health problem in the United States. Opioids like morphine are widely used  to treat severe pain, but they possess limitations such as abuse liability and potentially lethal respiratory  depression that have fed into the current opioid public health crisis. The endocannabinoid system, which  includes cannabinoid receptors (CBRs), endogenous cannabinoid (eCB) lipid neurotransmitters, and enzymes  responsible for the synthesis and degradation of eCBs, has emerged as a promising source of targets for  development of candidate non-­opioid analgesics.  In particular, the enzyme monoacylglycerol lipase (MAGL)  breaks down the eCB agonist 2-­arachidonoylglycerol (2-­AG), and MAGL inhibition can increase 2-­AG levels,  increase CBR activation, and potentially inhibit pain-­related activity in neural pathways that mediate different  pain behaviors.  This F31 application proposes research that will evaluate the effectiveness of the MAGL   inhibitor MJN110 to alleviate a battery of pain-­related behavioral and neurochemical endpoints in adult male  and female mice following intraperitoneal administration of dilute lactic acid (IP acid) as an acute, visceral, and  physiologically relevant noxious stimulus.  Aim 1 will determine MJN110 effectiveness to alleviate IP acid-­ induced sensory and affective pain-­related behaviors mediated by spinal and central pain-­processing  pathways.  The effects of MJN110 will be compared to clinically effective positive-­control analgesics (the mu  opioid receptor agonist oxycodone and the cyclooxygenase inhibitor ketoprofen), non-­analgesic negative  controls that nonspecifically depress or stimulate general behavior (the GABA-­A receptor positive allosteric  modulator diazepam and dopamine/norepinephrine transporter inhibitor amphetamine), and the direct CBR  agonist ∆9-­tetrahydrocannabinol (THC).  Aim 2 will determine MJN110 effectiveness to inhibit IP acid-­induced  activation of sensory and affective pain pathways.  Neuronal activation will be assessed with  immunohistochemical and fluorescent in situ hybridization of the proto-­oncogene cFos, and the chemical  phenotype of cFos-­positive neurons will be determined using double-­labeling with antibodies selective for  markers in glutamaterigic vs. GABAergic neurons.  Aim 3 will use high-­performance liquid chromatography-­ mass spectrometry to determine MJN110 effectiveness to modulate pain-­related changes lipidomic profiles of  fatty acids, oxilipins, and N-­acylethanolimines in sensory and affective pain pathways.  Overall, the proposed  research will provide a detailed evaluation of the antinocicpetive effectiveness of MJN110 for acute noxious  stimuli, as well as improve our understanding of the eCB system’s role in acute inflammatory pain signaling  and antinociception through comparative analyses of clinically-­relevant pain-­related behaviors and  neurochemical and lipidomic correlates.

项目摘要 疼痛管理是美国的主要公共卫生问题。像吗啡这样的阿片类药物是广泛使用的 治疗严重的疼痛，但它们构成限制，例如滥用责任和潜在的致命呼吸系统 陷入当前阿片类公共卫生危机的抑郁症。内源性大麻素系统，该系统 包括大麻素的接受者（CBR），内源性大麻素（欧洲央行）脂质神经递质和酶 负责ECB的合成和降解，已成为有希望的目标来源 候选非阿片类镇痛药的发展。特别是，酶单酰基甘油脂肪酶（MAGL） 分解ECB激动剂2-芳基烯丙基甘油（2-AG），MAGL抑制可以增加2-AG水平， 增加CBR激活，并可能抑制介导不同的神经途径中的疼痛相关活性 疼痛行为。这项F31应用程序提案研究将评估MAGL的有效性 抑制剂MJN110减轻成年男性的一系列与疼痛相关的行为和神经化学终点 腹膜内给予稀乳酸（IP酸）后，雌性小鼠作为急性，内脏和 身体上相关的有害刺激。 AIM 1将确定MJN110减轻IP酸的有效性 诱导的感觉和影响疼痛相关的行为是由脊柱和中枢疼痛处理介导的 途径。 MJN110的作用将与临床上有效的阳性镇痛药进行比较（MU 阿片类药物受体激动剂羟考酮和环氧酶抑制剂酮酮），非抗甲状腺阴性阴性 控制非特异性降低或刺激一般行为的控制（GABA-A受体阳性变构阳性 调节剂地西ep和多巴胺/去甲肾上腺素转运蛋白抑制剂苯丙胺）和直接CBR 激动剂∆9-四氢大麻酚（THC）。 AIM 2将确定MJN110抑制IP酸诱导的有效性 感官和情感疼痛途径的激活。神经元激活将通过 原始癌基因CFO的免疫组织化学和荧光原位杂交和化学 CFOS阳性神经元的表型将使用具有选择性的双标记确定 谷氨酸与GABA能神经元中的标记。 AIM 3将使用高性能液相色谱 - 质谱法确定MJN110的有效性，以调节与疼痛相关的变化脂肪组分布 在感觉和情感疼痛途径中，脂肪酸，氧化胺和N-酰胺乙醇胺。总体而言，提议 研究将对MJN110的抗挑战有效性提供详细的评估 刺激，并提高了我们对欧洲央行系统在急性炎症信号传导中的作用的理解 通过比较临床上与疼痛相关的行为的比较分析和反感染受伤 神经化学和脂肪组学相关。