TCR-dependent activation, functional differentiation and memory formation of CD4+ T cells following infection

感染后 CD4 T 细胞的 TCR 依赖性激活、功能分化和记忆形成

基本信息

  • 批准号:
    10077818
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 48.27万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2018
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2018-01-17 至 2022-12-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

Project Summary Because of their elevated frequency, ability to self-renew and rapid acquisition of effector function following re-activation, memory T cells have an enhanced ability to protect from secondary challenge. The generation of memory T cells is the focal point of numerous vaccine and immunotherapeutic strategies. Most (90-95%) effector T cells die after pathogen clearance, but those fated to become memory cells can be identified during the primary effector response, showing that activated T cells receive differentiation cues during the primary response to infection that influence memory fate differentiation. We have recently shown that T cell receptor (TCR) signals play a key role in driving CD4+ memory T cell differentiation. TCRs that are able to engage MHC Class II-bound antigen (pMHCII) in sustained interactions are biased towards the formation of long-lived memory, while TCRs that engage in short-lived interactions with antigen are biased towards terminal effector cell differentiation. We will build on those studies by using diverse infectious models to define aspects of the TCR-dependent activation and transcriptional program that leads to the formation of lymphoid-resident, circulating and tissue-resident CD4+ memory T cells. We pose three key questions. First, what is the role of TCR signal strength in the formation of memory T cells? We will explore the hypothesis that increasing TCR signal strength in vivo drives terminal effector T cell differentiation, while weaker TCR signal strength allows memory T cell formation. Second, what are the TCR binding parameters associated with memory T cell development? We will measure 2D affinity and bond lifetime with the application of force for TCRs at that are effector-biased or memory-biased. We will test the hypothesis that bond lifetimes will predict TCR-dependent memory differentiation. Third, what are the transcriptional programs that control memory formation? We will test the mechanistic role of molecules that are differentially expressed in memory T cell precursors during the primary effector response, including TCF-1. We anticipate that resolution of the questions posed in this study will provide a framework for determining in greater mechanistic detail how memory T cells form and identify therapeutic approaches for directly modulating CD4+ effector and memory T cell differentiation in vivo.
项目概要 由于其频率升高、自我更新能力强以及效应功能快速获得 重新激活后,记忆 T 细胞抵御二次挑战的能力增强。这 记忆 T 细胞的产生是众多疫苗和免疫治疗策略的焦点。最多 (90-95%) 效应 T 细胞在病原体清除后死亡,但那些注定成为记忆细胞的细胞可以 在初级效应反应期间鉴定,表明激活的 T 细胞接收分化信号 在对影响记忆命运分化的感染的初级反应期间。我们最近展示了 T 细胞受体 (TCR) 信号在驱动 CD4+ 记忆 T 细胞分化中发挥关键作用。 TCR 是 能够与 MHC II 类结合抗原 (pMHCII) 进行持续相互作用的偏向于 长期记忆的形成,而与抗原进行短期相互作用的TCR是有偏见的 朝向终末效应细胞分化。我们将通过使用不同的感染模型来建立这些研究 定义 TCR 依赖性激活和转录程序的各个方面,从而导致形成 淋巴驻留、循环和组织驻留 CD4+ 记忆 T 细胞。我们提出三个关键问题。第一的, TCR信号强度在记忆T细胞的形成中起什么作用?我们将探讨以下假设: 体内 TCR 信号强度增加可驱动终末效应 T 细胞分化,而 TCR 信号较弱 强度允许记忆T细胞形成。其次,与TCR相关的结合参数有哪些? 记忆T细胞发育?我们将通过施加力来测量二维亲和力和键寿命 TCR 是效应器偏向或记忆偏向的。我们将测试债券寿命将预测的假设 TCR 依赖性记忆分化。三、控制记忆的转录程序有哪些 形成?我们将测试记忆T细胞中差异表达分子的机制作用 主要效应反应期间的前体,包括 TCF-1。我们预计该决议 本研究中提出的问题将提供一个框架,用于更详细地确定如何 记忆 T 细胞形成并识别直接调节 CD4+ 效应器和记忆 T 的治疗方法 体内细胞分化。

项目成果

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