Biomechanical Signaling in Vascular Smooth Muscle Cell Proliferative Disease Following Functional Loss of Elastin

弹性蛋白功能丧失后血管平滑肌细胞增殖性疾病的生物力学信号传导

基本信息

  • 批准号:
    10058762
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 4.55万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2019
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2019-09-01 至 2021-08-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

PROJECT SUMMARY Loss of the extracellular matrix (ECM) protein elastin leads to the uncontrolled proliferation of vascular smooth muscle cells (VSMCs). This proliferation is accompanied by a loss in contractility of VSMCs and in humans manifests as the condition supravalvular aortic stenosis (SVAS). SVAS patients experience progressive occlusion of their arterial lumen, ultimately leading to vessel stiffening and heart failure, for which the mechanisms remain largely unknown. Preliminary data has shown an upregulation of both chondroitin sulfate and the associated proteoglycan versican in the ascending aortas of elastin haploinsufficient mouse models, and both have been linked to impaired elastogenesis and hyperproliferation. Further, as signaling by integrin β3 and FAK is upregulated in SVAS, while expression of smooth muscle contractile markers is reduced, I hypothesize that abnormal ECM composition under elastin haploinsufficiency is recognized and transduced by the internal VSMC environment, leading to a shift from a differentiated to a proliferative phenotype. I will assess this hypothesis using induced pluripotent stem cells (iPSCs) as a model platform, as iPSCs present a limitless supply of patient-specific cells unattainable through other conventional methods and complement my findings with an in vivo mouse model of SVAS. In Aim 1, I will phenotypically validate elastin haploinsufficient iPSC-derived VSMCs specific to the neural crest lineage to phenocopy SVAS and try to rescue the phenotype through interfering with versican assembly in vivo and in vitro. In Aim 2, I will study the biomechanical signal transduction involved in the phenotypic switching of elastin haploinsufficient VSMCs from a differentiated, contractile state to a dedifferentiated, proliferative state in both iPSC and mouse models of SVAS. These aims involve in vivo studies of murine models, immunofluorescence, western blotting, qPCR, 2D- and 3D-modeling using iPSCs. The objectives of these aims are to identify key factors in the uncontrolled proliferation observed by VSMCs under elastin haploinsufficiency, and methods of rescuing this defect. This proposal addresses important, understudied mechanisms of vascular proliferation, and has the potential to facilitate the development of therapeutics for these currently incurable diseases.
项目摘要 细胞外基质(ECM)蛋白弹性蛋白的丧失导致血管光滑的不受控制 肌肉细胞(VSMC)。这种扩散是通过VSMC和人类收缩性的损失来实现的 表现为状态上主动脉狭窄(SVA)。 SVAS患者经历了渐进式 阻塞动脉腔,最终导致血管僵硬和心力衰竭,为此 机制在很大程度上仍然未知。初步数据显示硫酸软骨素的上调 以及相关的蛋白聚糖versican在弹性蛋白单倍氨基式的小鼠模型的上升主动脉中,以及 两者都与受损的弹性发生和过度增殖有关。此外,作为整合素β3和 FAK在SVA中进行了更新,而平滑肌收缩标记的表达减少了,我假设 弹性蛋白单倍不足的异常ECM组成被内部识别和翻译 VSMC环境,导致从分化到增殖表型的转变。我会评估 使用诱导多能干细胞(IPSC)作为模型平台的假设,因为IPSC呈现有限的供应 通过其他常规方法无法实现的患者特异性细胞,并完成了我的发现 SVA的体内小鼠模型。在AIM 1中,我将在表型上验证弹性蛋白单倍蛋白的iPSC衍生 vsmcs特定于神经rest谱系对表svas的vSMC,并试图通过 在体内和体外干扰versican组装。在AIM 2中,我将研究生物力学信号转导 参与弹性蛋白单倍氨基vsmc的表型转换从差异化的收缩状态到 SVA的IPSC和小鼠模型中的去分化,增殖状态。这些目的涉及体内研究 使用IPSCS的鼠模型,免疫荧光,蛋白质印迹,QPCR,2D和3D模型。这 这些目的的目标是确定VSMC在下面观察到的不受控制的增殖中的关键因素 弹性蛋白单倍弥补,以及挽救此缺陷的方法。该提议解决了重要的问题 血管增殖的机制,并有可能促进这些治疗剂的发展 目前无法治愈的疾病。

项目成果

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