Caraballo Diversity Supplement 093019

Caraballo 多样性补充剂 093019

基本信息

  • 批准号:
    10026554
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 11.39万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2019
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2019-02-01 至 2020-09-24
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

PROJECT SUMMARY/ABSTRACT In this MPI RO1 application, we show that high endoplasmic reticulum (ER) stress and dysregulated unfolded protein response (UPR) signaling in lungs precedes development of fibrosis in murine models of pulmonary fibrosis (PF)—similar changes have been reported in lungs of human patients with idiopathic pulmonary fibrosis (IPF). We find that the pathognomonic features of these changes are due to hyperactive signaling by IRE1α, an ER transmembrane protein containing bifunctional kinase/endoribonuclease (RNase) catalytic activities. We have found that novel, small molecule UPR kinase inhibitors of IRE1α, called KIRAs (an acronym for kinase-inhibiting RNase attenuators) reduce IRE1α's destructive UPR signaling and show potent anti- fibrotic effects in ER-stressed lungs of mice. Thus, even as IRE1α emerges as a potential therapeutic target for treating human patients suffering from IPF, the underlying mechanistic basis for the cytoprotective, anti-fibrotic, efficacy of the KIRA compounds needs to be understood. Through this application, we propose to understand the basis of the KIRA-mediated salutary effects on reducing lung epithelial injury, dysregulation, and death, and also on reducing collagen overproduction by activated fibroblasts. The project is enabled by the complementary skill sets of two labs (Papa and Sheppard) that together have found the UPR is wired through a signaling loop that leads to classical TGF-β-induced, pro-fibrotic signaling in lungs. Thus, the mechanistic understanding to be gained from the successful completion of the proposed studies promises to reveal new nodes and targets for rational disease modification in idiopathic pulmonary fibrosis, a currently incurable disease.
项目概要/摘要 在此 MPI RO1 应用中,我们展示了高内质网 (ER) 应激和失调 在小鼠肺纤维化模型中,肺部的蛋白质反应(UPR)信号先于纤维化的发展 纤维化(PF)——特发性肺纤维化患者的肺部也有类似的变化 我们发现这些变化的病理特征是由于过度活跃的信号传导所致。 IRE1α,一种内质网跨膜蛋白,含有双功能激酶/核糖核酸内切酶 (RNase) 催化作用 我们发现了 IRE1α 的新型小分子 UPR 激酶抑制剂,称为 KIRA(缩写词)。 用于激酶抑制 RNase 衰减剂)减少 IRE1α 的破坏性 UPR 信号传导并显示出有效的抗- 因此,即使 IRE1α 成为潜在的治疗靶点。 治疗患有 IPF 的人类患者,这是细胞保护、抗纤维化、 需要了解 KIRA 化合物的功效,我们建议通过此应用来了解。 KIRA 介导的减少肺上皮损伤、失调和死亡的有益作用的基础, 以及减少活化成纤维细胞产生的胶原蛋白过剩。该项目是由 两个实验室(Papa 和 Sheppard)的互补技能组合共同发现 UPR 是通过有线连接的 导致肺部经典 TGF-β 诱导的促纤维化信号传导的信号传导环路。 从成功完成拟议研究中获得的理解有望揭示新的 特发性肺纤维化(目前无法治愈)的合理疾病调整的节点和目标 疾病。

项目成果

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