Alcohol-induced changes in protein acetylation: mechanisms and consequences

酒精引起的蛋白质乙酰化变化:机制和后果

基本信息

  • 批准号:
    10705588
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 27.77万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2009
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2009-12-01 至 2027-06-30
  • 项目状态:
    未结题

项目摘要

SUMMARY More than 22,000 people each year die of alcoholic liver disease in the US alone with estimates as high as 3.3 million deaths each year globally (5.9% of all global deaths). So clearly, alcoholic liver disease is a major biomedical health concern world-wide. Because the liver is the major site of ethanol metabolism, it is the most susceptible organ to alcohol-induced injury. Although the progression of alcoholic liver disease is well-described clinically, the molecular basis for alcohol-induced liver injury is not understood. This proposal expands on our findings that microtubules are more highly acetylated and more stable in ethanol-treated WIF-B cells, liver slices, livers from ethanol-fed rats/mice - and from our preliminary data - also in human liver tissue. We have further shown that microtubule hyperacetylation directly explains alcohol-induced defects in protein trafficking and lipid droplet dynamics. In this proposal, we will test the broad hypothesis that ethanol-induced protein modification differentially disrupts microtubule-based protein/organelle motility that leads to peroxisome dysfunction and promotes alcoholic steatosis. We will also test the hypothesis that supplementation with caloric restriction mimetics protects against injury. Our findings that both microtubule acetylation and acetaldehyde adduction impair protein trafficking to similar extents suggest both modifications contribute to the impaired motility observed in ethanol-treated cells. We will examine how microtubule modifications (and modifications on other proteins) differentially impact protein and organelle dynamics in Aim 1. In Aim 2, we expand our studies on altered organelle motility to peroxisome dynamics. Despite their known role in regulating oxidative stress and fatty acid metabolism, peroxisomes are under-studied in their contribution to the progression of alcohol-induced steatosis. Emerging evidence indicates that microtubules and associated motors are important regulators of peroxisomal dynamics, and by extension, their function – a relationship we will explore in the context of alcohol- induced steatosis. Aim 3 takes us in an exciting direction where we expand on our studies with spermidine on its hepatoprotective effects against fibrosis. Spermidine and hydroxycitrate (caloric restriction mimetics) induce protein deacetylation (including microtubule deacetylation) by different mechanisms. Thus, in Aim 3 we propose that this enhanced protein deacetylation will counteract alcohol-induced global protein acetylation (and alcohol- induced microtubule-dependent protein trafficking) to confer hepatoprotection. We further propose that spermidine promotes cytoprotective autophagy thereby decreasing the levels of accumulated lipid droplets and dysfunctional mitochondria and peroxisomes. In general, studies will be initiated in polarized, hepatic WIF-B cells, confirmed in livers from ethanol/high fat diet-fed mice, and where possible, confirmed in human tissue. We have garnered the support of several others to provide their expertise to the project. We have continued access to the Imaging Facility located at nearby Johns Hopkins Institute of Basic Biomedical Studies and are members of the Hopkins GI Center allowing us access to many services and resources. The expansive expertise of our collaborators, the access to high-end resources coupled with our considerable expertise in hepatic cell biology situate us perfectly to perform these important mechanistic and translational studies.
概括 仅在美国每年就有超过 22,000 人死于酒精性肝病,估计高达 3.3 全球每年有 100 万人死亡(占全球死亡人数的 5.9%),显然,酒精性肝病是一种主要疾病。 由于肝脏是乙醇代谢的主要场所,因此受到世界范围内的生物医学健康关注。 尽管酒精性肝病的进展已被充分描述,但易受酒精损伤的器官。 临床上,酒精引起的肝损伤的分子基础尚不清楚,该提议扩展了我们的建议。 研究发现,在乙醇处理的 WIF-B 细胞、肝切片、 来自乙醇喂养的大鼠/小鼠的肝脏 - 以及我们的初步数据 - 也在人类肝脏组织中进行了进一步的研究。 研究表明,微管过度乙酰化直接解释了酒精引起的蛋白质运输和脂质缺陷 在本提案中,我们将测试乙醇诱导蛋白质修饰的广泛假设。 差异性破坏基于微管的蛋白质/细胞器运动,导致过氧化物酶体功能障碍 我们还将检验补充热量的假设。 我们的研究结果表明,微管乙酰化和乙醛都可以防止损伤。 内收对蛋白质运输的损害程度相似,表明这两种修饰都会导致蛋白质运输受损 我们将研究在乙醇处理的细胞中观察到的运动性(以及微管的修饰)。 其他蛋白质)对目标 1 中的蛋白质和细胞器动力学有不同的影响。在目标 2 中,我们扩展了我们的研究 尽管它们在调节氧化应激和氧化应激方面发挥着已知的作用,但它改变了细胞器运动对过氧化物酶体的动力学。 在脂肪酸代谢中,过氧化物酶体对酒精诱导的脂肪酸代谢进展的贡献尚未得到充分研究 新的证据表明,微管和相关的运动是重要的调节因子。 过氧化物酶体动力学,以及它们的功能——我们将在酒精的背景下探索这种关系—— 目标 3 将我们带向一个令人兴奋的方向,我们将继续研究亚精胺。 其对纤维化的保护作用。亚精胺和羟基柠檬酸盐(热量限制模拟物)诱导。 通过不同的机制进行蛋白质脱乙酰化(包括微管脱乙酰化)因此,在目标 3 中我们提出。 这种增强的蛋白质脱乙酰化将抵消酒精引起的整体蛋白质乙酰化(以及酒精- 我们进一步提出,诱导微管依赖性蛋白质运输)以赋予肝脏保护作用。 亚精胺促进细胞保护性自噬,从而降低积累的脂滴水平 一般来说,研究将在极化的肝脏 WIF-B 中启动。 细胞,在乙醇/高脂肪饮食喂养的小鼠肝脏中得到证实,并在可能的情况下在人体组织中得到证实。 已获得其他几个人的支持,为该项目提供他们的专业知识。我们可以继续访问。 位于约翰霍普金斯大学基础生物医学研究所附近的成像设施,并且是成员 霍普金斯大学胃肠病中心的信息使我们能够获得许多服务和资源,不断扩大我们的专业知识。 合作者、获得高端资源的机会以及我们在肝细胞生物学方面丰富的专业知识 使我们能够完美地进行这些重要的机制和转化研究。

项目成果

期刊论文数量(17)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Lysine acetylation induced by chronic ethanol consumption impairs dynamin-mediated clathrin-coated vesicle release.
  • DOI:
    10.1002/hep.24785
  • 发表时间:
    2012-04
  • 期刊:
  • 影响因子:
    13.5
  • 作者:
    Shepard, Blythe D.;Tuma, Dean J.;Tuma, Pamela L.
  • 通讯作者:
    Tuma, Pamela L.
Spermidine Prevents Ethanol and Lipopolysaccharide-Induced Hepatic Injury in Mice.
  • DOI:
    10.3390/molecules26061786
  • 发表时间:
    2021-03-22
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    Adhikari R;Shah R;Reyes-Gordillo K;Arellanes-Robledo J;Cheng Y;Ibrahim J;Tuma PL
  • 通讯作者:
    Tuma PL
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  • DOI:
    10.3390/mi9040188
  • 发表时间:
    2018-04-17
  • 期刊:
  • 影响因子:
    3.4
  • 作者:
    Fabian R Jr;Tyson C;Tuma PL;Pegg I;Sarkar A
  • 通讯作者:
    Sarkar A
Micromechanical Study of Hyperacetylated Nucleosomes Using Single Molecule Transverse Magnetic Tweezers.
  • DOI:
    10.3390/ijms24076188
  • 发表时间:
    2023-03-24
  • 期刊:
  • 影响因子:
    5.6
  • 作者:
    Gaire, Santosh;Fabian Jr, Roberto L. L.;Adhikari, Raghabendra;Tuma, Pamela L.;Pegg, Ian L.;Sarkar, Abhijit
  • 通讯作者:
    Sarkar, Abhijit
A Researcher at an AREA Grant-Eligible Institution.
符合 AREA 资助资格的机构的研究员。
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