Presentation of Qa-1 restricted peptides during homeostasis and viral infection
Qa-1 限制性肽在稳态和病毒感染期间的呈现
基本信息
- 批准号:10379603
- 负责人:
- 金额:$ 4.97万
- 依托单位:
- 依托单位国家:美国
- 项目类别:
- 财政年份:2021
- 资助国家:美国
- 起止时间:2021-06-01 至 2025-03-31
- 项目状态:未结题
- 来源:
- 关键词:AffinityAgonistAminopeptidaseCD8-Positive T-LymphocytesCellsCharacteristicsCytomegalovirusDataFamilyGenerationsHIV vaccineHomeostasisImmuneInfectionLeadLigandsLightMouse StrainsMusNatural Killer CellsPeptide/MHC ComplexPeptidesPlayPrincipal InvestigatorProteinsQa-1 AntigenSignal TransductionT cell responseT-LymphocyteTestingThymus GlandTissuesTransgenic MiceVaccine DesignVirus Diseasesantigen processingbasecell typeimmunoregulationin vivointerestmemberpathogenprogramsreceptorvector
项目摘要
Program Director/Principal Investigator (Robey, Ellen, A):
Abstract:
Mouse Qa-1 is a member of the conserved MHC-E family of non-classical MHC-1 molecules (MHC1b). In
most cells, MHC-E presents peptides derived from the leader sequences of classical (MHC1a) molecules, and
regulates the function of NK cells through the receptors NKG2A and NKG2C. MHC-E molecules can also
present self and pathogen derived peptides to CD8 T cells. The signals that lead to presentation of alternative
peptides by MHC-E, and the functions of the responding CD8 T cells remain poorly understood. Recently,
studies of a highly effective HIV vaccine based on a CMV vector revealed a prominent MHC-E restricted CD8
T cell response, raising new interest in understanding the presentation mechanisms and in vivo functions of
MHC-E.
Together with our collaborators, we have been investigating a Qa-1-restricted T cell response to cells
lacking the ER aminopeptidase associated with antigen processing (ERAAP ko) {Nagarajan:2012cn}. The
responding CD8 T cells recognize a 9-mer peptide derived from a self-protein (FL9 from FAM49B) presented
by Qa-1(b) (called QFL T cells). QFL T cells use a semi-invariant TCR alpha chain, and have characteristics of
both conventional and non-conventional CD8 T cells. Our preliminary data indicate that QFL T cells encounter
high affinity Qa-1 restricted ligands at steady state and during viral infection. We propose to use a newly
generated TCR transgenic mouse strain to probe the in vivo generation of Qa-1 restricted ligands for QFL T
cells in both steady state and during viral infection. In Aim 1, we will identify the pMHC ligands involved in
positive and agonist selection of QFL T cells, and will identify the thymic cell types that present the ligands. In
Aim 2, we will identify the ligand(s) that drive the homeostatic expansion of QFL T cells, and will determine
when, in what tissue, and by what cell type(s) they are presented. In Aim 3, we will determine the mechanisms
that lead to priming of QFL T cells during MCMV infection, and will test whether QFL T cells induced during
MCMV infection can kill infected cells and provide immune protection.
Our results will shed new light on how MHC-E presentation regulates T cell responses, with important
implications for vaccine design.
OMB No. 0925-0001/0002 (Rev. 01/18 Approved Through 03/31/2020) Page Continuation Format Page
项目总监/首席研究员(Robey, Ellen, A):
抽象的:
小鼠 Qa-1 是非经典 MHC-1 分子 (MHC1b) 保守 MHC-E 家族的成员。在
大多数细胞,MHC-E 呈现源自经典 (MHC1a) 分子前导序列的肽,并且
通过受体 NKG2A 和 NKG2C 调节 NK 细胞的功能。 MHC-E分子还可以
将自身和病原体衍生的肽呈递给 CD8 T 细胞。导致提出替代方案的信号
MHC-E 肽,而响应 CD8 T 细胞的功能仍然知之甚少。最近,
基于 CMV 载体的高效 HIV 疫苗研究揭示了显着的 MHC-E 限制性 CD8
T 细胞反应,引起了人们对了解表达机制和体内功能的新兴趣
MHC-E。
我们与我们的合作者一起研究了 Qa-1 限制性 T 细胞对细胞的反应
缺乏与抗原加工相关的 ER 氨肽酶 (ERAAP ko) {Nagarajan:2012cn}。这
响应的 CD8 T 细胞识别源自自身蛋白(来自 FAM49B 的 FL9)的 9 聚体肽
Qa-1(b)(称为 QFL T 细胞)。 QFL T 细胞使用半不变的 TCR α 链,并具有以下特征:
常规和非常规 CD8 T 细胞。我们的初步数据表明 QFL T 细胞遇到
高亲和力 Qa-1 限制性配体在稳态和病毒感染期间。我们建议使用新的
生成 TCR 转基因小鼠品系以探测 QFL T 的 Qa-1 限制性配体的体内生成
细胞处于稳态和病毒感染期间。在目标 1 中,我们将鉴定参与以下过程的 pMHC 配体:
QFL T 细胞的阳性和激动剂选择,并将鉴定呈递配体的胸腺细胞类型。在
目标 2,我们将鉴定驱动 QFL T 细胞稳态扩增的配体,并确定
它们何时、在什么组织中以及由什么细胞类型呈现。在目标 3 中,我们将确定机制
导致 QFL T 细胞在 MCMV 感染期间启动,并将测试 QFL T 细胞是否在 MCMV 感染期间诱导
MCMV感染可以杀死受感染的细胞并提供免疫保护。
我们的结果将为 MHC-E 呈递如何调节 T 细胞反应提供新的线索,具有重要意义
对疫苗设计的影响。
OMB 编号 0925-0001/0002(修订版 01/18 批准至 03/31/2020) 页面延续格式页面
项目成果
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