Discovery & Characterization of Filo-. Arena -and Alpha Virus Entry Inhibitors

发现

基本信息

  • 批准号:
    7676506
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 15.21万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2009
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2009-04-15 至 2010-02-28
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

RNA viruses are prominent members of NIAID's Category A, B, and C lists of biodefense and emerging infectious disease agents. In this proposal therapeutics are being identified, characterized and developed. As our target we have chosen to focus on receptor interaction and entry. This is the first step in establishing an infection, and disruption has proved effective at preventing infection and virus spread. We have developed and published a series of assays that have become a platform technology for identifying such drugs and, importantly, for mechanism of action analysis. Our systems are now developed to the point where we can perform very high-density screens. To begin, we will use a library of 200,000 compounds in collaboration with the NIH Chemical Genomics Center. Active compounds will be prioritized based on comparative analyses of structure-activity relationships across the panel of assays determined from multiple dosages. Our UTMB team will work to develop hits into useful drugs. We will systematically compare two members each of three classes of virus, the filoviruses, Ebola and Marburg; arenaviruses, Lassa and Junin; and the alphaviruses, Venezuelan equine encephalitis and chikungunya viruses. Comparing each virus in one screen will be an effective means to identify potential drugs active against 1) specific virus types, 2) virus families, or 3) those of broad spectrum activity. All drugs will be tested against wild-type viruses. Next, we will follow up on our Ebola virus study, in which we identified FDA-approved drugs effective at blocking Ebola virus infection. In preliminary screens with small drug libraries and siRNA, we discovered that drugs that block calcium flux into cells are effective at inhibiting Ebola virus infection and cell entry, thereby preventing cytopathic effect. We will characterize each drug's mechanism of action. First, we will identify the most potent calcium channel blocking drugs via our specialized virus entry assays and use of wild-type virus. Second, we will address mechanism of action by identifying downstream signaling targets (e.g., CALM and CAM kinases) that may, in turn, be useful targets for anti-viral therapy. Third, we will examine the role of virus envelope protein in triggering this cascade by biochemically analyzing envelope protein-cell interactions. Finally, we will test the candidate drugs in animal disease models. We will also test other filoviruses, including Marburg virus. Our findings will aid in developing a robust filovirus therapy and an understanding of how calcium signaling functions in virus infection and potentially pathogenesis.
RNA病毒是NIAID的A类,B和C列表的杰出成员 传染病药物。在此提案中,正在识别,特征和开发治疗学。 作为我们的目标,我们选择专注于受体相互作用和进入。这是建立的第一步 事实证明,感染和破坏有效预防感染和病毒扩散。我们有 开发并发表了一系列测定,这些测定已成为一种平台技术,用于识别此类 药物,重要的是,用于作用分析机理。现在,我们的系统已开发到 我们可以执行非常高密度的屏幕。首先,我们将使用200,000种化合物的库 与NIH化学基因组学中心合作。活性化合物将根据 从多个测定法确定的测定面板的结构活性关系的比较分析 剂量。我们的UTMB团队将致力于将其打入有用的药物中。我们将系统地比较两个 三类病毒,丝状病毒,埃博拉病毒和马尔堡的成员;伦纳病毒,拉萨和朱宁; 还有α病毒,委内瑞拉马脑炎和基孔肯雅病毒。比较每个病毒 一个屏幕将是一种有效的手段,可以识别针对特定病毒类型的潜在药物,2)病毒 家庭,或3)广谱活动的家庭。所有药物将针对野生型病毒进行测试。接下来,我们 将跟进我们的埃博拉病毒研究,其中我们确定了有效阻止埃博拉病毒的FDA批准药物 病毒感染。在带有小型药物库和siRNA的初步筛选中,我们发现了这些药物 将钙通量阻塞到细胞中有效抑制埃博拉病毒感染和细胞进入,从而防止 细胞病变作用。我们将表征每种药物的作用机理。首先,我们将确定最多的 有效的钙通道通过我们的专业病毒进入测定法和使用野生型病毒来阻断药物。 其次,我们将通过识别下游信号定位目标(例如,平静和 CAM激酶)反过来可能是抗病毒疗法的有用靶标。第三,我们将研究 病毒包膜蛋白通过生化分析包膜蛋白细胞触发这种级联 互动。最后,我们将在动物病模型中测试候选药物。我们还将测试其他 丝状病毒,包括马堡病毒。我们的发现将有助于开发健壮的丝状病毒疗法和 了解钙信号在病毒感染和潜在发病机理中的功能。

项目成果

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