Chemoprevention of Head & Neck Cancer Using Controlled Release Polymers

头部化学预防

基本信息

  • 批准号:
    7753611
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 31.35万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2009
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2009-01-01 至 2013-11-30
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

DESCRIPTION (provided by applicant): Over 50% of head and neck squamous cell carcinomas (HNSCC) recur despite multimodal therapy. As local treatment failures drive HNSCC morbidity and mortality, identification of effective treatments to prevent local recurrence has the potential to dramatically improve patient survival. One intervention strategy, which has proven effective in the management of both prostate and brain cancers, is the use of biodegradable polymer implants. While polymer implants provide a pharmacologic advantage, therapeutic benefits are highly dependent upon efficacy and possible synergism of the encapsulated agents. We propose to evaluate three derivatives of natural compounds: N-acetylcysteine (NAC), endostatin and a water-ethanol extract of freeze dried black raspberries, RO-ET. Studies in our laboratories have characterized some of the mechanisms by which NAC, endostatin and RO-ET suppress the HNSCC tumorigenic phenotype. NAC serves as a surrogate propeptide and inhibits activation and function of the basement membrane degrading gelatinase, MMP-9. Our data also show that the established angiostatic agent endostatin binds to HNSCC tropomysin microfilaments and inhibits HNSCC migration and invasion. RO-ET elicited a variety of chemopreventive effects in HNSCC cells that included reduction in VEGF release, inhibition of nitric oxide synthase, initiation of apoptosis and induction of differentiation. We hypothesize that the selected agents will reduce intracellular levels of reactive species, inhibit redox mediated gene expression and suppress pathways critical for HNSCC tumorigenesis. The research aims of this application are to: 1) determine effective agent dosing levels and evaluate agent combinations for synergistic or possible antagonistic effects (Aim 1.a.), 2) evaluate the effects of the chemopreventive agents on tumor-stromal interactions in HNSCC tumor explants (Aim 1.b.), 3) conduct pharmacokinetic analyses and determine therapeutic abilities to suppress HNSCC xenograft tumorigenesis (Aim 2) PUBLIC HEALTH RELEVANCE: head and neck cancer is a significant worldwide health problem, and a major reason for treatment failure is cancer recurrence. The goal of these studies is to identify effective cancer-preventing compounds for placement in controlled release delivery vehicles for implantation at the surgery site to prevent local treatment failures and inhibit development of new cancers.
描述(由申请人提供): 尽管多模式治疗,但超过50%的头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)复发。随着局部治疗失败驱动HNSCC的发病率和死亡率,鉴定有效治疗以防止局部复发有可能显着改善患者的生存。一种干预策略已被证明可有效地管理前列腺癌和脑癌,是使用可生物降解的聚合物植入物。尽管聚合物植入物提供了药理优势,但治疗益处高度依赖于封装药物的功效和可能的协同作用。我们建议评估三种天然化合物的衍生物:N-乙酰半胱氨酸(NAC),内骨和冻干黑色覆盆子的水 - 乙醇提取物RO-ET。我们实验室的研究表征了NAC,内抑素和RO-ET抑制HNSCC肿瘤型表型的某些机制。 NAC用作替代前肽,并抑制基底膜降解明胶酶MMP-9的激活和功能。我们的数据还表明,已建立的血管抑制剂内接抑制素与HNSCC Tropomysin微丝结合并抑制HNSCC迁移和侵袭。 RO-ET引起了HNSCC细胞中的各种化学预防作用,包括减少VEGF释放,抑制一氧化氮合酶,凋亡的启动和分化的诱导。我们假设所选药物将降低细胞内反应性物种的水平,抑制氧化还原介导的基因表达并抑制对HNSCC肿瘤发生至关重要的途径。该应用的研究目的是:1)确定有效的剂给药水平,并评估对协同或可能的拮抗作用的剂组合(目标1.A.),2)评估化学预防剂对HNSCC肿瘤相互作用对HNSCC肿瘤相互作用对HNSCC肿瘤肿瘤外植体中的影响(AIM 1.B.)肿瘤发生(AIM 2)公共卫生相关性:头颈癌是全球重大的健康问题,治疗失败的主要原因是癌症复发。这些研究的目的是鉴定有效的预防癌症化合物,以将其放置在受控释放的释放车辆中,以便在手术部位植入,以防止局部治疗失败并抑制新癌症的发展。

项目成果

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