Treatment Resistance Pathways & Targeting Residula Cancers

治疗耐药途径

基本信息

  • 批准号:
    7385522
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 15.52万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2007
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2007-12-01 至 2012-11-30
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

Systemic therapies are effective initially in controlling and reversing tumor growth. However, residual cancers will invariably re-grow despite this initial response. Historically, investigation of treatment resistance has focused on the identification of acquired genetic alterations in bulk tumor epithelial cells that confer resistance to specific agents, or to multiple agents. But our recent data supports the existence of a small but distinct subpopulation of cancer cells present in the original tumor that are greatly enriched in residual cancers after conventional therapies. These residual cancer cells are characterized by their relative quiescence and resistance to therapy, yet they possess enhanced self-renewal capacity like that of stem cells. We therefore hypothesize that a unique subpopulation of cancer cells present in the original tumors are intrinsically resistant to conventional therapies, and are responsible for tumor initiation and cancer regrowth. To test our hypothesis, we propose: (1) To determine whether treatment-resistant breast cancers from our neoadjuvant trials are enriched for subpopulations of cells with self-renewal and tumor-initiating capacity. We will use cell surface markers and fluorescent vital dye retention to identify these cells and purify them by FACS. Self-renewal and tumorigenicity will be assessed by in vitro mammosphere (MS) assays and xenograft transplantation, respectively. (2) To define the regulatory genes and signaling pathways responsible for treatment resistance and self-renewal in human breast cancers after conventional chemotherapy. This will be done using mRNA and BAG methylation microarrays to determine gene expression and epigenetic similarities among label-retaining MS-initiating cells, CD44+/CD24- putative "breast cancer stem cells", and chemoresistant residual cancer cells, and differences from differentiated primary invasive breast cancer cells. (3) To determine whether suppression of self-renewal and treatment resistance pathways can improve existing cancer therapies using MS-formation assays as well as our novel primary xenograft mouse models in "animal clinical trials", leading to human trials targeting this tumor re-initiating subpopulation directly. If our hypothesis is correct, then relapse after apparently successful therapy is due to the persistence of these resting, therapy-resistant tumor cells, thereby allowing tumor re-initiation. If so, approaches for anticancer drug development must be changed fundamentally to target these rare tumor-initiating cells, rather than only cells of the bulk tumor as has been done to date.
全身治疗最初可有效控制和逆转肿瘤生长。然而,残留 尽管有这种最初的反应,癌症总是会重新生长。从历史上看,治疗耐药性的调查 专注于鉴定大量肿瘤上皮细胞中获得性遗传改变,这些改变赋予 对特定药物或多种药物的耐药性。但我们最近的数据支持存在一个虽小但 原始肿瘤中存在的不同的癌细胞亚群,其残留量极大丰富 常规治疗后的癌症。这些残留的癌细胞的特征是它们的相对 静止和对治疗的抵抗力,但它们具有像干细胞一样增强的自我更新能力 细胞。因此,我们假设原始肿瘤中存在独特的癌细胞亚群 本质上对常规疗法有抵抗力,并且是肿瘤发生和癌症再生的原因。 为了检验我们的假设,我们建议:(1)确定治疗耐药性乳腺癌是否来自 我们的新辅助试验丰富了具有自我更新和肿瘤启动能力的细胞亚群。 我们将使用细胞表面标记和荧光活体染料保留来识别这些细胞并通过以下方法纯化它们 流式细胞仪。将通过体外乳腺球 (MS) 测定来评估自我更新和致瘤性 分别进行异种移植。 (2) 明确调控基因和信号通路 负责人类乳腺癌常规治疗后的治疗抵抗和自我更新 化疗。这将使用 mRNA 和 BAG 甲基化微阵列来确定基因 保留标记的 MS 起始细胞之间的表达和表观遗传相似性,假定为 CD44+/CD24- “乳腺癌干细胞”和化疗残留癌细胞,以及与分化细胞的差异 原发性浸润性乳腺癌细胞。 (3)判断是否抑制自我更新并进行治疗 耐药途径可以使用 MS 形成测定以及我们的新型方法改善现有的癌症疗法 “动物临床试验”中的原代异种移植小鼠模型,导致针对该肿瘤的人体试验 直接重新启动亚群。 如果我们的假设是正确的,那么在明显成功的治疗后复发是由于持续存在 这些休眠的、对治疗有抵抗力的肿瘤细胞,从而使肿瘤重新启动。如果是这样,抗癌方法 药物开发必须从根本上改变,以针对这些罕见的肿瘤起始细胞,而不是 与迄今为止所做的仅对大块肿瘤的细胞进行比较。

项目成果

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