Bidirectional control of keratinocyte differentiation and proliferation by transcription factor FOXQ1

转录因子FOXQ1对角质形成细胞分化和增殖的双向控制

基本信息

  • 批准号:
    10717982
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 51.31万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2023
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2023-08-01 至 2028-06-30
  • 项目状态:
    未结题

项目摘要

The skin forms the first barrier against physical, biological and chemical insults and is essential for prevention of dehydration. To maintain this function epidermal keratinocytes undergo differentiation. During differentiation, the gene expression programs in keratinocytes switch from maintenance of cell proliferation to terminal differentiation. Calcium gradient formed between the basal and upper epidermal layers is a major factor underlying induction of terminal differentiation in keratinocytes. In addition, skin homeostasis relies on well- orchestrated intercellular communications mediated by cytokines that are produced by keratinocytes and other skin resident cells. We have identified that transcription factor FOXQ1 (a member of the Forkhead Box family of proteins) utilizes a novel, rheostat-like mechanism of transcriptional regulation of keratinocyte differentiation. Thus, in presence of low extracellular calcium, FOXQ1 repressed genes associated with epidermal differentiation in normal human keratinocytes (NHKs) and immortalized human keratinocytes (HaCaT). On the contrary, in calcium-treated (i.e. differentiation-induced) NHK and HaCaT cells, FOXQ1 activated the same set of genes. Therefore, in Specific Aim 1, we will identify the mechanisms underlying transcriptional regulation by FOXQ1 of keratinocyte differentiation. In addition, we demonstrated that under normal conditions, depletion of FOXQ1 in cultured keratinocytes decreased whereas its overexpression increased cell proliferation. Moreover, Foxq1-/- mice demonstrated decreased epidermal hyperplasia in response to treatment with imiquimod which induces psoriasis-like phenotypes in mouse epidermis. Therefore, in Specific Aim 2, we will generate keratinocyte-specific Foxq1 knock-out mice and identify the mechanisms of FOXQ1 regulation by pro-inflammatory cytokines and the role of Foxq1 in regulation of keratinocyte hyper-proliferation.
皮肤是抵御物理、生物和化学侵害的第一道屏障,对于预防至关重要 脱水。为了维持这种功能,表皮角质形成细胞进行分化。在微分过程中, 角质形成细胞中的基因表达程序从维持细胞增殖转变为终末期 差异化。基底层和上表皮层之间形成的钙梯度是主要因素 角质形成细胞终末分化的潜在诱导。此外,皮肤稳态依赖于良好的 由角质形成细胞和其他细胞产生的细胞因子介导的精心策划的细胞间通讯 皮肤常驻细胞。 我们已经确定转录因子 FOXQ1(Forkhead Box 蛋白家族的成员)利用 一种新型的、类似变阻器的角质形成细胞分化转录调节机制。因此,在存在 细胞外钙含量低时,FOXQ1 抑制正常人表皮分化相关基因 角质形成细胞 (NHK) 和永生化人角质形成细胞 (HaCaT)。相反,经过钙处理(即 分化诱导的)NHK 和 HaCaT 细胞中,FOXQ1 激活同一组基因。因此,在具体 目标1,我们将确定FOXQ1对角质形成细胞转录调控的机制 差异化。 此外,我们证明在正常条件下,培养的角质形成细胞中 FOXQ1 的消耗 减少,而其过度表达则增加细胞增殖。此外,Foxq1-/-小鼠表现出 咪喹莫特治疗后表皮增生减少,诱发银屑病样症状 小鼠表皮的表型。 因此,在具体目标 2 中,我们将生成角质形成细胞特异性 Foxq1 敲除小鼠并鉴定 促炎细胞因子调节 FOXQ1 的机制以及 Foxq1 在调节中的作用 角质形成细胞过度增殖。

项目成果

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