Roles for RCK/DDX6 in hepatitis C virus pathogenesis and hepatocellular carcinoma

RCK/DDX6 在丙型肝炎病毒发病机制和肝细胞癌中的作用

基本信息

  • 批准号:
    7698228
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 29.58万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2009
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2009-07-17 至 2011-06-30
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

Hepatocellular carcinoma (HCC) is a leading cause of cancer-related deaths. Although many cases of HCC are induced by chronic alcohol abuse or environmental toxins, approximately 80% are caused by infection with either hepatitis B or hepatitis C virus (HCV). The burden of HCV infection worldwide is very large, with most of the personal and economic burden yet to come, as cirrhosis and HCC take years to develop. Approximately 170 million people are infected worldwide with HCV. Most infected individuals do not clear the disease, but develop chronic infections that often lead to end-stage liver disease and HCC. Current treatment is limited to co-treatment with ribavirin and interferon , a therapy that is expensive and ineffective in 50% of infected individuals. Therefore, there is an urgent need to identify new and accessible viral and cellular targets for therapies against HCV and HCC. It has been shown recently that cellular microRNAs, especially those in the liver, can be readily inactivated by direct intravenous delivery of modified oligonucleotides. Thus, our finding that liver-specific microRNA miR-122 interacts directly with the viral 5’ noncoding region of HCV and that this interaction is essential to maintain intracellular abundance of the viral RNA, identifies a promising target for antiviral therapy. What are the host proteins required for microRNA expression in the liver? Recently, it has been found that host cell protein RCK/DDX6, a member of the DEAD box helicase family, is important for microRNA-mediated gene regulation in mammalian cells and that both miR-122 and RCK are greatly overexpressed in HCV-induced HCC in patient livers. Our preliminary results have shown that RCK is an essential positive regulator of HCV gene expression; depletion of RCK results in loss of HCV proteins. In this proposal, we propose to examine the mechanism by which RCK upregulates HCV gene expression at an apparently post-transcriptional step and by which RCK affects microRNA abundance and intracellular distribution in uninfected and HCV-infected liver cells. Using novel in situ hybridization technology, we will determine the effect of RCK expression on microRNA localization to specific cytoplasmic compartments known as P-bodies and stress granules. Finally, we propose experiments to identify targets for microRNAs whose abundance and distribution is affected by RCK, These studies will develop novel tools for HCV and HCC and are likely to point to new targets for antiviral therapy.
肝细胞癌(HCC)是癌症相关死亡的主要原因。尽管许多HCC病例是由慢性酒精滥用或环境毒素诱导的,但大约80%是由乙型肝炎或丙型肝炎病毒(HCV)引起的。全球HCV感染的燃烧非常大,大部分个人和经济燃烧尚未发生,因为肝硬化和HCC需要数年的时间才能发展。 HCV在全球范围内,大约有1.7亿人被感染。大多数受感染的人没有清除这种疾病,而是发展出慢性感染,通常会导致终末期肝病和HCC。当前的治疗仅限于与利巴韦林和干扰素的共同治疗,这种疗法在50%的感染者中昂贵且无效。因此,迫切需要确定针对HCV和HCC疗法的新的且可访问的病毒和细胞靶标。最近已经显示,通过直接静脉注射修饰的寡核苷酸直接递送,可以轻易地将细胞microRNA,尤其是肝脏中的细胞microRNA灭活。这是我们发现,肝脏特异性mirORNA miR-122与HCV的病毒5'非编码区直接相互作用,并且这种相互作用对于维持病毒RNA的细胞内丰度至关重要,这是抗病毒药疗法的有希望的靶标。肝脏中microRNA表达所需的宿主蛋白是什么?最近,已经发现,宿主细胞蛋白RCK/DDX6(死盒解旋酶家族的成员)对于哺乳动物细胞中microRNA介导的基因调节很重要,并且MiR-122和RCK在HCV诱导的HCC患者中都非常表达了HCV诱导的HCC。我们的初步结果表明,RCK是HCV基因表达的基本阳性调节剂。 RCK的耗竭会导致HCV蛋白的损失。在此提案中,我们建议研究RCK在看似转录后的步骤中上调HCV基因表达的机制,并在未感染和HCV感染的HCV感染的肝细胞中影响MicroRNA抽象和细胞内分布。使用新型的原位杂交技术,我们将确定RCK表达对MicroRNA定位对特定细胞质隔室的影响,称为P-Bodies和应激颗粒。最后,我们提出了实验,以识别其抽象和分布受RCK影响的microRNA的靶标,这些研究将开发用于HCV和HCC的新工具,并可能指向抗病毒治疗的新靶标。

项目成果

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