Resolving Spatiotemporal Dynamics of Recombinant Poliovirus Immunotherapy

解决重组脊髓灰质炎病毒免疫疗法的时空动力学问题

基本信息

  • 批准号:
    10676548
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 37.77万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2023
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2023-07-28 至 2028-06-30
  • 项目状态:
    未结题

项目摘要

Priming of antitumor immunity relies on a specialized subset of conventional Dendritic Cells (cDC1s), CD103+ DCs, that have unique capabilities of trafficking tumor antigens to lymph nodes for cross-presentation. The critical role of cDC1s in cancer immune surveillance make them highly coveted targets for immunotherapy; however, their scarcity, the difficulty of specifically engaging DCs, and the suppressive tumor microenvironment (TME) pose severe obstacles. We are investigating immunotherapy with attenuated, recombinant poliovirus (PV), PVSRIPO, because of the naturally evolved tropism of PV for DCs. In humans or chimpanzees, oral PV infection leads to remarkably effective targeting of CD11c+DCs in peripheral (gastrointestinal) and lymphoid tissues. PVSRIPO, engineered with an IRES from human rhinovirus type 2, lacks cytopathogenicity in normal cells, eg. DCs. Rather, DC infection yields ‘sustained’ type-I interferon (IFN) responses elicited by specific viral dsRNA patterns that engage the PV pattern recognition receptor (PRR) MDA5. Mechanistic investigations of PVSRIPO treatment in ex vivo human tumor slices revealed that: (i) the main outcome is sustained type-I IFN release from myeloid cell subsets in the non-malignant TME; (ii) PVSRIPO’s unique innate imprint provides optimal DC activation stimuli for CD4+T cell TH1-polarization and CD8+T cell priming; (iii) PVSRIPO’s ‘PRR-contextualized’ IFN response induces polyfunctional GzmB+, IFNg+, T-bet+ antitumor CD8+T cells that control tumor growth after adoptive transfer. We reported very promising Ph1 clinical trial results with PVSRIPO in challenging indications: recurrent glioblastoma and recurrent, nonresectable melanoma. Our premise is that PVSRIPO therapy recruits cDC1s, leads to local infection of these cells, induces migration to lymph nodes/spleen, and stimulates tumor antigen cross-presentation via the intrinsic innate inflammatory signature it elicits. We propose mechanistic and translational studies to gain insight into targeting of DCs by PVSRIPO, the way sublethal infection of distinct myeloid subsets activates tumor antigen cross-presentation, and rational means of enhancing DC engagement by intranodal virus administration. We propose the following Specific Aims: (1) Unravel mechanisms of cDC1 recruitment, activation, and lymph node migration upon PVSRIPO infection of the TME. (2) Determine the mononuclear phagocyte compartment(s) that mediate PVSRIPO antitumor effects; test the roles of T cell-intrinsic IFN signaling and chemotaxis. (3) Reinforce cDC1 engagement by perinodal delivery or upon infection of the PVSRIPO-reactive glioma myeloid infiltrate. Significance: these studies explore a unique opportunity for effectively engaging CD103+DCs in tumor antigen cross-presentation and CD8+T cell priming, based on the natural tropism for DCs and unique innate inflammatory imprint of PVSRIPO. The long-term objective of this research is to provide means for re-instating effective cancer immune surveillance in patients by overcoming tumor-associated deficits in DC function and CD8+T cell priming.
抗肿瘤免疫的启动依赖于传统树突状细胞 (cDC1) 的特殊子集 CD103+ DC 具有将肿瘤抗原运输至淋巴结进行交叉呈递的独特能力。 然而,cDC1 在癌症免疫监视中的作用使其成为免疫治疗的高度令人垂涎的目标; 它们的稀缺性、特异性参与 DC 的困难以及抑制性肿瘤微环境 (TME) 我们正在研究减毒重组脊髓灰质炎病毒(PV)的免疫疗法, PVSRIPO,由于 PV 对 DC 的自然进化趋向性,在人类或黑猩猩中,口腔 PV 感染。 导致外周(胃肠道)和淋巴组织中 CD11c+DC 的异常有效靶向。 PVSRIPO 采用来自 2 型人鼻病毒的 IRES 进行改造,在正常细胞中缺乏细胞致病性,例如。 相反,DC 感染会产生由特定病毒 dsRNA 引发的“持续”I 型干扰素 (IFN) 反应。 PVSRIPO 的机制研究涉及 PV 模式识别受体 (PRR) MDA5。 离体人类肿瘤切片的治疗表明:(i)主要结果是 I 型干扰素持续释放 非恶性 TME 中的骨髓细胞亚群;(ii) PVSRIPO 独特的先天印记提供最佳 DC CD4+T 细胞 TH1 极化和 CD8+T 细胞启动的激活刺激;(iii) PVSRIPO 的“PRR 情境化”; IFN 反应诱导多功能 GzmB+、IFNg+、T-bet+ 抗肿瘤 CD8+T 细胞,控制肿瘤生长 我们在具有挑战性的 PVSRIPO 中报告了非常有希望的 1 期临床试验结果。 适应症:复发性胶质母细胞瘤和复发性、不可切除的黑色素瘤我们的前提是PVSRIPO。 疗法招募cDC1,导致这些细胞的局部感染,诱导迁移至淋巴结/脾脏, 并通过其引发的固有炎症特征刺激肿瘤抗原交叉呈递。 我们提出机制和转化研究,以深入了解 PVSRIPO 对 DC 的靶向作用, 不同骨髓亚群的亚致死感染激活肿瘤抗原交叉呈递,合理的方法 我们提出以下具体目标:(1) 揭示 PVSRIPO 感染后 cDC1 募集、激活和淋巴结迁移的机制 (2)确定介导PVSRIPO抗肿瘤作用的单核吞噬细胞区室; (3) 通过节周递送加强 cDC1 参与 或在感染 PVSRIPO 反应性神经胶质瘤骨髓浸润后。 意义:这些研究探索了有效地将 CD103+DC 与肿瘤抗原结合的独特机会 基于 DC 的自然趋向性和独特的先天炎症,交叉呈递和 CD8+T 细胞启动 PVSRIPO 的长期目标是提供有效恢复癌症的方法。 通过克服肿瘤相关的 DC 功能和 CD8+T 细胞启动缺陷来对患者进行免疫监视。

项目成果

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