Targeted therapy to reverse aortic aneurysms

逆转主动脉瘤的靶向治疗

基本信息

  • 批准号:
    10659497
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 68.17万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2017
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2017-04-01 至 2027-03-31
  • 项目状态:
    未结题

项目摘要

Project Summary Aortic aneurysms (AA) are degenerative diseases characterized by dilation caused by arterial wall microarchitecture destruction. AAs are a life-threatening condition with the potential to lead to dissection, rupture, and even fatality. High blood pressure, atherosclerosis, and smoking increase the risk of AA initiation and rupture. Some inherited connective tissue disorders, such as Marfan, Loeys-Dietz, or Ehlers-Danlos syndromes, can also increase the risk for AA. Due to procedural risks, surgical intervention is only recommended for large aneurysms or those with a high rate of growth. However, several small aneurysms rupture while many larger ones never do. As many as 90% of detected AAAs are small and do not meet the surgical criteria; these patients are “watchfully waiting” without any treatment. Currently, no pharmacological approaches are available to stop AAA progression. We have developed a novel nanoparticle (NP) delivery system conjugated with a unique elastin antibody that targets only degraded vascular elastin, a hallmark of all aneurysms, named DESTINeD. We have discovered elastin stabilizing and regeneration potential of polyphenol-pentagalloyl glucose (PGG) when delivered with DESTINeD. We hypothesize that increasing the strength of the aneurysmal aorta by stabilizing residual elastin and collagen and regenerating lost elastin will prevent the expansion and rupture of AAs. In Specific Aim 1, we will use an abdominal aortic rupture mouse models (Angiotensin II infusion with either intraperitoneal injection of TGF-b neutralizing antibody or adding β Aminopropionitrile, BAPN in drinking water) to test if rupture can be prevented using DESTIENeD therapy and whether arterial homeostasis will be restored and inflammation reduced. In Specific Aim 2, we will test the hypothesis that degraded elastin-targeting PGG- loaded nanoparticles can prevent aneurysm rupture in a mouse model of Marfan Syndrome. Marfan syndrome is caused by mutation of the fibrillin-1 gene that causes dysfunctional elastin deposition in connective tissues, and many of these patients develop severe cardiovascular complications such as thoracic AAs. Fbn1R/R homozygote mice develop ubiquitous aortic elastin fragmentation, an inflammatory-fibroproliferative response, and inflammation-mediated elastolysis so that 99% die of aortic rupture between 2-6 months of age. Here we will test if our nanoparticle therapy can stabilize elastin and collagen and repair ECM and prevent aneurysmal rupture and death. As a preclinical proof for our therapy, a swine model of the abdominal AA will be used in Specific Aim 3 to test if DESTINeD nanoparticles, with a humanized elastin antibody, would arrest growth and reverse existing AAs. If successful, ours will be the first injectable therapy that can be translated to prevent aortic dilation and rupture.
项目摘要 主动脉瘤(AA)是由动脉壁引起的扩散为特征的退化性疾病 微体系结构破坏。 AA是一种威胁生命的状况,有可能导致解剖,破裂, 甚至死亡。高血压,动脉粥样硬化和吸烟增加了AA倡议和破裂的风险。 一些遗传的结缔组织障碍,例如Marfan,Loeys-Dietz或Ehlers-Danlos综合征,也可以 增加AA的风险。由于程序风险,仅建议大型动脉瘤进行手术干预 或增长率较高的人。但是,几个小动脉瘤破裂,而许多较大的动脉瘤从未破裂。 多达90%的检测到的AAA很小,不符合手术标准;这些患者是“注意 等待”没有任何治疗。目前,没有任何药物方法可以阻止AAA进展。 我们已经开发了一种新型的纳米颗粒(NP)递送系统,该递送系统与独特的弹性蛋白抗体结合了 目标只降低了所有动脉瘤的标志的血管弹性弹性,名为Edentined。我们发现了 弹性蛋白的稳定和再生潜力在与多酚 - 苯甲酰葡萄糖(PGG)一起交付时 注定。我们假设通过稳定残留弹性蛋白来增加动脉瘤主动脉的强度 胶原蛋白和再生失去的弹性蛋白将防止AAS的扩张和破裂。 在特定的目标1中,我们将使用腹主动脉破裂小鼠模型(血管紧张素II输注,任何一种 腹膜内注射TGF-B中和抗体或在饮用水中添加β氨基二氮) 测试是否可以使用贫困治疗来防止破裂,以及动脉稳态是否可以恢复 炎症减少。在特定的目标2中,我们将测试以下假设,即降解了触发弹性的PGG- 加载的纳米颗粒可以防止Marfan综合征小鼠模型中的动脉瘤破裂。马凡综合症 是由纤维蛋白-1基因的突变引起的,该基因在结缔端中引起功能失调的弹性蛋白沉积, 这些患者中的许多患者会出现严重的心血管并发症,例如胸腔AAS。 fbn1r/r 纯合小鼠会形成普遍存在的主动脉弹性片段化,一种炎性纤维增生性反应, 炎症介导的弹性分解,因此在2-6个月大的时候死于主动脉破裂。我们在这里 将测试我们的纳米颗粒疗法是否可以稳定弹性蛋白和胶原蛋白并修复ECM并预防动脉瘤 破裂和死亡。作为我们治疗的临床前证明,将使用腹部AA的猪模型 特定目标3测试是否注定具有人源化弹性抗体的注定纳米颗粒将阻止生长和 扭转现有的AA。如果成功,我们的将是可以翻译以防止主动脉的第一个可注射疗法 扩张和破裂。

项目成果

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数据更新时间:2024-06-01

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