Probing Amyloid Fibril Self-Assembly with Network Hamiltonian Simulations in Explicit Space

用显式空间中的网络哈密顿模拟探测淀粉样蛋白原纤维的自组装

基本信息

  • 批准号:
    10715891
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 16.88万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2023
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2023-08-16 至 2027-07-31
  • 项目状态:
    未结题

项目摘要

Project Summary/Abstract Amyloid fibril formation is central to the disease etiology of a number of human diseases, including Alzheimer’s disease, type 2 diabetes, and a variety of prion diseases. Although molecular structures for thousands of amyloid fibrils have been resolved using techniques like X-ray crystallography and nuclear magnetic resonance (NMR), the mechanism of amyloid fibril formation is largely unknown. The mechanism of primary nucleation, whereby fibril formation begins in a solvent environment that previously did not contain any amyloid fibrils, a crucial step in amyloid disease onset, is particularly mysterious. Dye-binding fluorescence microscopy experiments have been used to observe the spontaneous formation fibril formation in microfluidic chambers from individual primary nucleation sites. These experiments revealed two key mechanistic details: 1) fibril formation propagated through solution as a traveling wave of constant velocity moving away from the primary nucleation site, and 2) there exists a linear relationship between the lag time before fibril formation and the inverse of volume. We hypothesize that the confinement of insulin to smaller volumes is an evolutionary adaptation that renders amyloid fibril formation prohibitively slow, in turn, influencing the size of insulin granules in pancreatic beta cells. We will develop novel top-down coarse-grained model that utilize a bridged approach, whereby two representations of an ensemble of fibril-forming proteins (one purely topological network representation and one granular representation in explicit space) exchange information as time evolves. This approach will leverage the high computational efficiency of exponential-family random graph models (purely topological), with improved spatial realism provided by a minimal explicit space model based on a Lennard-Jones fluid. The models will first be fit using a threefold validation strategy whereby they will be parameterized to simultaneously reproduce three known experimental observables: the fibril’s topological structure (derived from structures reported in the protein data bank), fibril growth kinetics (compared to dye- binding fluorescence experiments), and the spatial propagation patterns of fibril formation (compared to aforementioned microfluidic experiments). Analysis of the validated models will then be used to propose potential mechanisms for primary nucleation, the modulation of which is actively being explored for the development of preventative treatments for amyloid diseases. The proposed work will require an innovation to the network Hamiltonian methodology (first introduced by the PI and others), in that it will be the first to include explicit spatial degrees of freedom. This development will facilitate the comparison of network Hamiltonian models to experimental results and enhance the predictive power of the simulations, for both the present work and future studies in molecular self-assembly.
项目概要/摘要 淀粉样原纤维的形成是许多人类疾病(包括阿尔茨海默病)病因学的核心 疾病、2型糖尿病和各种朊病毒疾病的分子结构有数千种。 淀粉样原纤维已通过 X 射线晶体学和核磁共振等技术得到解决 (NMR),淀粉样原纤维形成的机制很大程度上是未知的。 因此,原纤维的形成是在以前不含任何淀粉样原纤维的溶剂环境中开始的, 淀粉样蛋白疾病发病的关键步骤尤其神秘。 实验已用于观察微流体室中自发形成原纤维的形成 这些实验揭示了两个关键的机制细节:1)原纤维。 通过溶液传播的地层作为等速行波远离初级 成核位点,2)原纤维形成前的滞后时间与成核时间之间存在线性关系。 我们认为,将胰岛素限制在较小的体积内是一种进化。 适应使淀粉样原纤维的形成极其缓慢,进而影响胰岛素的大小 我们将开发利用桥接的新型自上而下的粗粒度模型。 方法,因此原纤维形成蛋白整体的两种表示(一种纯粹的拓扑 网络表示和显式空间中的一种粒度表示)随着时间交换信息 这种方法将利用指数族随机图的高计算效率。 模型(纯拓扑),通过基于最小显式空间模型提供改进的空间真实感 Lennard-Jones 流体首先将使用三重验证策略进行拟合。 参数化以同时再现三个已知的实验可观测值:原纤维的拓扑 结构(源自蛋白质数据库中报告的结构)、原纤维生长动力学(与染料相比) 结合荧光实验),以及原纤维形成的空间传播模式(与 然后将使用对经过验证的模型的分析来提出建议 初级成核的潜在机制,其调节正在积极探索 开发淀粉样蛋白疾病的预防性治疗方法需要创新。 网络哈密顿方法(由 PI 和其他人首先引入),因为它将是第一个包含 这种发展将有助于网络哈密顿量的比较。 对于目前的工作,将模型与实验结果结合起来并增强模拟的预测能力 以及分子自组装的未来研究。

项目成果

期刊论文数量(1)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Genetic Algorithm for Automated Parameterization of Network Hamiltonian Models of Amyloid Fibril Formation.
淀粉样原纤维形成网络哈密顿模型自动参数化的遗传算法。
  • DOI:
  • 发表时间:
    2024-02-29
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    Grazioli, Gianmarc;Tao, Andy;Bhatia, Inika;Regan, Patrick
  • 通讯作者:
    Regan, Patrick
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Gianmarc Grazioli其他文献

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    $ 16.88万
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