Regulation of nucleus accumbens neurons by sleep and circadian rhythm

睡眠和昼夜节律对伏隔核神经元的调节

• 批准号: 10655471
• 负责人: Yanhua H Huang
• 金额: $ 30.06万
• 依托单位: UNIVERSITY OF PITTSBURGH AT PITTSBURGH
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2020-07-15 至 2025-06-30
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/10655471
• 关键词: AMPA Receptors; Acute; Adenosine; Adolescence; Adolescent; Adolescent Development; Affect; Anhedonia; Behavior; Behavioral; Chronic; Circadian Dysregulation; Circadian Rhythms; Circadian desynchrony; Cognitive; Collaborations; Corpus striatum structure; Cues; Diurnal Rhythm; Dopamine; Emotional; Evaluation; Exhibits; Gene Mutation; Glutamates; High School Student; Human; Hyperactivity; Lead; Medial; Mediating; Membrane; Modeling; Molecular; Molecular Genetics; Neurons; Nucleus Accumbens; Outcome; Pharmaceutical Preparations; Phase; Prefrontal Cortex; Publishing; Rattus; Regulation; Research Project Grants; Rewards; Risk; Rodent Model; Schools; Self Administration; Site; Sleep; Sleep Deprivation; Sleep Fragmentations; Sleep disturbances; Substance abuse problem; Sucrose; Synapses; Synaptic Transmission; Teenagers; Testing; Time; Ventral Striatum; behavior test; behavioral phenotyping; cellular targeting; cholinergic; circadian; circadian regulation; cognitive control; drug reward; drug seeking behavior; drug testing; human data; human imaging; imaging study; insight; molecular phenotype; motivated behavior; neural; postsynaptic; preference; response; reward processing; substance use; trait; transmission process; young adult

PROJECT SUMMARY  Adolescence is a vulnerable period for initiating substance use and abuse, during which time sleep and circadian  rhythm  disruptions  are  pervasive.  It  is  increasingly  recognized  that  sleep  and  circadian  rhythm  causally,  and  powerfully regulate reward processing, but the underlying mechanisms remain poorly understood. Could sleep  and  circadian  rhythm  traits  be  related  to  reward  circuit  function?  Whether  and  how  do  sleep  and  circadian  disruptions lead to increased vulnerability for substance use in adolescents? The central hypothesis of the Center  application  is  that adolescent development acts  on underlying  sleep and circadian  traits  to  modify homeostatic  sleep  drive,  circadian  phase,  and  circadian  alignment,  which  in  turn  impact  cortico-­limbic  functions  critical  to  substance  use  risk  (e.g.,  reward and  cognitive  control). It  is  further hypothesized that  specific  manipulations of  sleep  and  circadian  rhythms  during  adolescence  will  affect  reward  responsivity  and  cognitive  control  in  either  positive  or  negative  directions.  This  research  project  (Project  5)  will  focus  on  rodent  models  to  determine  the  cellular and synaptic mechanisms within the cortico-­limbic circuit through which sleep and circadian disruptions  alter reward processing. Specifically, the nucleus accumbens (NAc) is a reward-­processing “hub” in the ventral  striatum which is sensitive to both sleep and circadian disruptions. For example, acute sleep deprivation reduces  glutamate release at medial prefrontal cortex-­to-­NAc medium spiny principal neurons (MSNs) synapses;; chronic  sleep  fragmentation  increases  cholinergic  neural  activity  in  the  NAc  (preliminary  results);;  robust  diurnal  fluctuations in AMPA receptor (AMPAR) levels and intrinsic membrane excitability are also observed in the NAc  MSNs, and circadian gene mutation in the NAc leads to altered AMPAR transmission in MSNs. Together, these  results suggest that the NAc may represent a converging site for sleep and circadian rhythm to regulate reward  processing. Accordingly, Project 5 will test the hypothesis that sleep and circadian rhythm target aspects of NAc  synaptic  transmission  and  neural  modulation  to  regulate  reward-­motivated  behaviors.  Thus,  Aim  1  will  use  genetically  diverse  outbred  rats  to  determine  whether  naturally  occurring  “early”  and  “late”  chronotypes  are  associated  with  different  diurnal  variation of  AMPAR  transmission  in  NAc  MSNs.  This  aim  will  accommodate  molecular  (Project 3) and  behavioral  (Project  4) characterizations  of  these  rats.  Aim 2  will  determine  whether  circadian  disruptions  without  changes  in  sleep  alter  the  diurnal  variation  of  membrane  excitability  and/or  postsynaptic  AMPAR  levels  in  the  NAc  MSNs.  Aim  3  will  determine  the  effects  of  acute  and  chronic  sleep  restrictions on adenosine and cholinergic transmission in the NAc, and the behavioral consequences in natural  or drug self-­administration. The expected outcome of Project 5 will integrate and extend findings from behavioral  (Project 4) and molecular genetic (Project 3) studies, which together will provide mechanistic insights to inform  and further develop human studies (Projects 1&2).

项目摘要 青春期是启动底物使用和滥用的脆弱时期，在此期间睡眠和昼夜节律 节奏破坏无处不在。越来越多地认识到，睡眠和昼夜节律破坏是普遍的。人们越来越认识到睡眠和昼夜节律在可能的情况下， 强有力地调节处理，但潜在的机制仍然很少理解。可以睡觉 和昼夜节律性状与奖励电路功能有关？是否以及如何睡眠和昼夜节律 破坏导致青少年使用底物使用的脆弱性增加？中心的中心假设 应用是青少年发展的作用于潜在的睡眠和昼夜节律的特征来修改体内平衡 睡眠驱动器，昼夜节相和昼夜节律对准，这反过来影响Cortico-limbic对 药物使用风险（例如奖励和认知控制）。进一步假设 青少年期间的睡眠和昼夜节律会影响任何一个都会影响奖励反应性和认知控制 正或负方向。该研究项目（项目5）将侧重于啮齿动物模型，以确定 皮质膜电路内的细胞和突触机制，睡眠和昼夜节律破坏 替代奖励处理。特别是，伏隔核（NAC）是腹侧奖励的“集线器” 纹状体对睡眠和昼夜节律干扰都很敏感。例如，急性睡眠剥夺减少 内侧前额叶皮层至-NAC培养基主神经元（MSNS）突触处的谷氨酸释放;慢性的 睡眠碎裂增加了NAC中胆碱能神经活性（初步结果）；强大的昼夜 在NAC中还观察到AMPA接收器（AMPAR）水平的波动（AMPAR）和固有的膜兴奋性 NAC中的MSN和昼夜节律突变会导致MSN中的AMPAR传播改变。在一起，这些 结果表明，NAC可能代表睡眠和昼夜节律的融合站点以调节奖励 加工。根据以下内容，项目5将测试NAC的睡眠和昼夜节律目标方面的假设 突触传播和中性调制以调节奖励动机行为。那，目标1将使用 通常多样化的大鼠，以确定自然发生的“早期”和“晚期”计时型是否是 与NAC MSN中AMPAR传播的不同昼夜变化有关。这个目标将适应 这些大鼠的分子（项目3）和行为（项目4）特征。 AIM 2将确定是否 没有睡眠变化而没有变化的昼夜节律会改变膜兴奋性和/或 NAC MSN中突触后AMPAR水平。 AIM 3将确定急性和慢性睡眠的影响 NAC中对腺苷和胆碱能传播的限制以及自然的行为后果 或药物自我管理。项目5的预期结果将整合和扩展行为的发现 （项目4）和分子遗传（项目3）研究，这些研究将共同​​提供机械见解以告知 并进一步发展人类研究（项目1和2）。