Proteostasis in the aging brain

衰老大脑中的蛋白质稳态

• 批准号: 9355965
• 负责人: ANNE BRUNET
• 金额: $ 65.79万
• 依托单位: STANFORD UNIVERSITY
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2017
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2017-09-15 至 2022-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/9355965
• 关键词: Adult; Affect; Age; Aging; Animals; Astrocytes; Biological Preservation; Blood; Brain; Cell Differentiation process; Cell Maintenance; Cells; Deterioration; Diet; Disease; Exhibits; Genetic Transcription; Goals; Injury; Invertebrates; Knowledge; Learning; Life; Lysosomes; Mammals; Mass Spectrum Analysis; Memory; Methods; Modeling; Molecular; Mus; Natural regeneration; Nervous system structure; Neurodegenerative Disorders; Neurons; Oligodendroglia; Organism; Output; Prevalence; Process; Proteins; Proteome; Quality Control; Regulation; Rejuvenation; Reporter; Role; Sensory; Solubility; Starvation; Stem cells; Testing; Time; Tissues; Work; adult stem cell; age related; aging brain; cell type; cognitive enhancement; cognitive function; environmental intervention; experimental study; functional restoration; improved; in vivo; innovation; insight; juvenile animal; nerve stem cell; normal aging; nutrient deprivation; protein aggregate; protein aggregation; proteostasis; regenerative; repaired; restoration; self-renewal; transcriptome; transcriptome sequencing

SUMMARY    The  goal  of  this  project  is  to  understand  how  protein  quality  control  mechanisms  in  adult  stem  cells  and  their progeny are regulated during aging, with the objective to restore the functionality of old cells. Preservation  of  a  pristine  proteome  is  emerging  as  a  critical  mechanism  for  maintaining  cellular  function  throughout  life.  Disruption  in  the  machinery  that  maintains  protein  quality  control  leads  to  protein  aggregation  diseases  and  accelerated  aging  in  invertebrate  models.  However,  how  cell  types  with  different  roles  regulate  protein  homeostasis during long periods of time remains unexplored, particularly in mammals. The adult brain offers a  unique paradigm for understanding protein quality control mechanisms in cell types with different functions. It  contains reservoirs of quiescent neural stem cells (NSCs) that can activate and in turn generate differentiated  cells with specialized function – neurons, astrocytes, and oligodendrocytes. During aging, the ability of NSCs to  exit quiescence and their ability to produce new neurons both decline dramatically yet this deterioration is not  inexorable and can be reversed by environmental interventions, including diet. However, the mechanisms that  can regulate NSC function are largely unknown.     We  recently  embarked  on  a  systematic  characterization  of  protein  aggregates  and  proteostasis  mechanisms  in  young  NSCs  and  their  progeny.  Excitingly,  we  find  that  quiescent  NSCs  contain  large  protein  aggregates that are present undegraded in large lysosomes. Nutrient deprivation can clear protein aggregates  and  enhance  their  ability  to  activate,  a  process  that  is  dramatically  affected  by  aging.  Interestingly,  our  RNA-­ seq  profiling  from  young  and  also  mice  reveal  that  quiescent  NSCs  from  old  mice  exhibit  a  large  degree  of  transcriptome-­wide  change  with  age.  The  central  hypothesis  of  this  Project  is  that  the  protein  quality  control  mechanisms  differ  in  cell  types  with  distinct  functions,  which  could  underlie  their  different  degree  of  deterioration  with  age  and  could  be  used  for  specifically  ameliorating  old  cells.  To  test  this  idea,  we  propose  the following experiments:    1.  To  understand  how  protein  aggregates  and  protein  quality  control  mechanisms  are  influenced  by  increasing age and by rejuvenating strategies    2.  To  specifically  modulate  proteostasis  mechanisms  to  ameliorate  function  in  old  NSCs  and  their  differentiated progeny    3.  To  determine  the  composition  of  protein  aggregates  and  generate  new  aggregate  reporters  in  NSCs  and their progeny    Completion of these Aims will provide unique mechanistic insights into the regulation of protein aggregates  and  their  alteration  during  aging  in  regenerative  cells  and  their  differentiated  progeny.  This  study  should  also  provide  fundamental  understanding  of  how  protein  quality  control  is  mechanistically  regulated  in  different  cell  types. This knowledge should pave the way for building new methods for ‘rejuvenation’ of old cells and restore  protein  aggregates,  which  will  be  a  critical  step  for  improving  tissue  function  during  aging  and  age-­related  disease.

概括   该项目的目的是了解成人干细胞和成人干细胞中的蛋白质质量控​​制机制如何 他们的后代在衰老期间是规律的，目的是恢复旧细胞的功能。保存 原始的蛋白质组的出现是一种关键机制，可以在一生中维持细胞功能。 维持蛋白质质量控​​制的机械中的破坏会导致蛋白质聚集疾病和 无脊椎动物模型的加速衰老。但是，具有不同作用的细胞类型如何调节蛋白质 长时间的体内稳态仍未开发，尤其是在哺乳动物中。成人大脑提供 用于了解具有不同功能的细胞类型中蛋白质质量控​​制机制的独特范式。它 包含静态神经干细胞（NSC）的水库，这些储层可以激活并产生分化 具有专门功能的细胞 - 神经元，星形胶质细胞和少突胶质细胞。在衰老期间，NSC的能力 出口静止及其产生新神经元的能力都动态下降，但这种恶化不是 环境干预措施（包括饮食）可能会逆转。但是，机制 可以调节NSC功能在很大程度上未知。   我们最近着手进行蛋白质聚集体和蛋白质的系统表征 年轻NSC及其后代的机制。令人兴奋的是，我们发现静态NSC含有大蛋白 在大型溶酶体中尚有果的聚集体。营养剥夺可以清除蛋白质聚集体 并增强其激活能力，这一过程受到衰老的影响。有趣的是，我们的RNA- 来自年轻和小鼠的Seq分析表明，来自旧鼠的静态NSC表现出很大程度的一定程度 随着年龄的增长，整个转录组的变化。该项目的中心假设是蛋白质质量控​​制 具有不同功能的细胞类型的机制不同，这可能是其不同程度的基础 随着年龄的增长而恶化，可用于特异性改善旧细胞。为了测试这个想法，我们提出了 以下实验：   1。了解蛋白质聚集体和蛋白质质量控​​制机制如何受到 增长年龄并通过恢复策略   2。专门调节蛋白抑制机制以改善旧NSC及其的功能 分化后代   3。确定蛋白质聚集体的组成并在NSC中生成新的骨料报告 和后代   这些目标的完成将为蛋白质聚集体的法规提供独特的机械见解 以及它们在再生细胞及其分化后代的衰老过程中的改变。这项研究也应该 提供对蛋白质质量控​​制如何在不同细胞中机械调节的基本理解 类型。这些知识应该为构建新细胞“复兴”的新方法铺平道路并恢复 蛋白质聚集体，这将是改善衰老和年龄有关的组织功能的关键步骤 疾病。