Investigating the mechanisms of peroxisome homeostasis
研究过氧化物酶体稳态机制
基本信息
- 批准号:10680467
- 负责人:
- 金额:$ 37.73万
- 依托单位:
- 依托单位国家:美国
- 项目类别:
- 财政年份:2022
- 资助国家:美国
- 起止时间:2022-09-01 至 2027-06-30
- 项目状态:未结题
- 来源:
- 关键词:ATP phosphohydrolaseAgingAllelesAutophagocytosisBindingBiogenesisBlindnessBone DiseasesCellsCellular biologyDiseaseEnvironmentEnzymesGeneticGoalsHealthHomeostasisHumanKidney DiseasesKnowledgeLiver diseasesMaintenanceMembraneMetabolicMolecularMorphologyMutationNerve DegenerationOrganellesPHEX proteinProcessProtein BiochemistryReactionResearchSignal PathwayStressTechniquesYeastshearing impairmentimprovednovelperoxisome
项目摘要
Title: Investigating the mechanisms of peroxisome homeostasis
Abstract
The overarching goal of my lab is to understand how cells make and maintain peroxisomes, a
ubiquitous membrane-bound organelle that harbors specialized metabolic reactions.
Peroxisomes are both versatile and dynamic: cells use them to adapt to their environment, and
thus can rapidly remodel their peroxisomes by altering enzyme content, morphology, and
number through peroxisome-specific autophagy and de novo biogenesis. Approximately 35 Pex
proteins are known to contribute to peroxisome formation and maintenance, yet the
mechanisms by which they act are not resolved at a molecular level. Furthermore, we are likely
missing many important players, especially in human cells, and this lack of basic mechanistic
knowledge hinders our understanding of how peroxisome contribute to human health, both in
rare, genetic Peroxisome Biogenesis Disorders (PBDs), and during the aging process. Our
approach is to use techniques in protein biochemistry and yeast cell biology to dissect the
mechanism of the Pex proteins, particularly focusing on the AAA-ATPase Pex1/Pex6. We aim
to identify the full repertoire of Pex1/Pex6’s endogenous substrates and the features that are
important for substrate selection. Since mutations in Pex1/Pex6 cause the majority of PBDs, we
are further focused on using disease-causing alleles to understand Pex1/Pex6 function in the
human cells and the cellular consequences of peroxisome stress induced by these alleles.
Finally, we have identified novel regulators of peroxisome homeostasis in human cells, and are
now exploring how peroxisome function integrates with the implicated canonical signaling
pathways. We anticipate that this research will improve our understanding of how peroxisomes
contribute to human health and disease.
标题:研究过氧化物酶体稳态机制
抽象的
我实验室的首要目标是了解细胞如何产生和维持过氧化物酶体,
普遍存在的膜结合细胞器,具有特殊的代谢反应。
过氧化物酶体具有多功能性和动态性:细胞利用它们来适应环境,并且
因此可以通过改变酶含量、形态和结构来快速重塑其过氧化物酶体。
通过过氧化物酶体特异性自噬和从头生物发生产生的数量约为 35 Pex。
已知蛋白质有助于过氧化物酶体的形成和维持,但
此外,我们很可能无法在分子水平上解决它们的作用机制。
缺少许多重要的参与者,特别是在人类细胞中,并且缺乏基本的机械
知识阻碍了我们对过氧化物酶体如何促进人类健康的理解,无论是在
罕见的遗传性过氧化物酶体生物发生障碍 (PBD),以及衰老过程中的疾病。
方法是利用蛋白质生物化学和酵母细胞生物学技术来剖析
Pex 蛋白的机制,特别关注 AAA-ATPase Pex1/Pex6。
识别 Pex1/Pex6 内源性底物的完整库和特征
对于底物选择很重要,因为 Pex1/Pex6 的突变导致大多数 PBDs,我们
进一步专注于使用致病等位基因来了解 Pex1/Pex6 的功能
人类细胞以及这些等位基因诱导的过氧化物酶体应激的细胞后果。
最后,我们发现了人类细胞中过氧化物酶体稳态的新型调节因子,并且正在研究中。
现在正在探索过氧化物酶体功能如何与所涉及的规范信号传导相整合
我们预计这项研究将增进我们对过氧化物酶体如何发挥作用的理解。
对人类健康和疾病做出贡献。
项目成果
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