Roles of autophagy in microglial senescence and Parkinson's disease
自噬在小胶质细胞衰老和帕金森病中的作用
基本信息
- 批准号:10664560
- 负责人:
- 金额:$ 12.59万
- 依托单位:
- 依托单位国家:美国
- 项目类别:
- 财政年份:2023
- 资助国家:美国
- 起止时间:2023-05-01 至 2028-04-30
- 项目状态:未结题
- 来源:
- 关键词:AffectAgeAgingAlzheimer&aposs disease modelAnimal Disease ModelsAnimal ModelAreaAutophagocytosisAutophagosomeAutopsyBacteriaBiological AssayBloodBrainBrain DiseasesCRISPR/Cas technologyCathepsinsCell AgingCellsCellular MorphologyChronicCyclin-Dependent Kinase InhibitorDNA DamageDataDegradation PathwayDiseaseDisease ProgressionEssential GenesExcisionExhibitsFreezingGene Expression ProfileGenesGeneticGenomicsHealthHomeostasisHumanIn Situ HybridizationInflammationInvadedLigationLipofuscinLongevityLysosomesMacrophageMass Spectrum AnalysisMicrogliaMolecular ProfilingMovement DisordersMusNeurodegenerative DisordersNeurogliaNeuronsOrganOrganellesParkinson DiseasePathogenicityPathway interactionsPatientsPhenotypeProcessProliferatingProteinsRNAReportingResearchRisk FactorsRoleSNAP receptorSubstantia nigra structureSurveysTechnologyTestingage effectage relatedalpha synucleinanti agingbrain tissuecell injurycognitive impairment in Parkinson&aposscomparison controldisease phenotypedopaminergic neuroninduced pluripotent stem cellinflammatory markerinhibition of autophagyinsightknock-downmisfolded proteinmotor impairmentmultiple omicsneuronal survivalneuroprotectionpars compactapreventprotein aggregationproteomic signatureresponsesenescencesingle nucleus RNA-sequencingsyntaxintherapeutic targettranscriptome sequencingtranscriptomics
项目摘要
Project Summary
Parkinson’s disease (PD) is the most common age-dependent movement disorder; however, it remains
mysterious how aging predisposes the brain to PD. As the body ages, senescent cells become accumulated in
multiple organs, including the brain. Recent evidence showed that removal of senescent glial cells, including
microglia, alleviates disease phenotypes in animal models of Alzheimer’s disease (AD) and PD. Microglia are
brain-specific macrophages that continuously survey the brain to maintain brain homeostasis. Senescent
microglia may lose their neuroprotective functions and secret senescence-associated secretory phenotype
(SASP), leading to chronic inflammation. Therefore, there is a critical need to examine the impact of senescent
microglia on human PD. Our preliminary data with single-nucleus RNA sequencing (snRNA-seq) technology
revealed that a subset of microglia expresses more senescence-related genes in human PD brain. The long-
term objectives of this research are to elucidate whether and how microglia become senescent in PD and to
characterize the molecular signature of senescent microglia for finding out therapeutic targets. In Aim1, we will
determine whether senescent microglia become accumulated in PD and establish the relationship between
autophagic flux and microglial senescence using human PD postmortem brain. Autophagy is a cellular
degradation pathway responsible for removing damaged cellular organelles, protein aggregates, and invading
foreign substances. Autophagy plays a role in extending healthy lifespan and preventing cellular senescence in
animal models. Our preliminary data highlights that autophagy prevents microglial senescence in mouse. In
Aim2, we will characterize the transcriptomic and proteomic signatures of senescent microglia in human PD
postmortem brain by employing snRNA-seq and spatial omics technologies. In Aim 3, we will utilize human
microglia from induced pluripotent stem cells (iPSC) to study the roles of autophagy in microglial senescence.
We will apply RNA-seq and LC-MS/MS to elucidate the transcriptomic profile and SASP of senescent microglia,
respectively. Lastly, we will determine the effect of SASP from senescent microglia on the survival of human
dopaminergic neurons. Successful completion of this project will 1) provide evidence for microglial senescence
in human PD brain, 2) characterize the molecular signature of senescent microglia, and 3) provide insight into
the mechanism of how autophagy regulates microglial senescence and how senescent microglia affect
dopaminergic neurons.
项目概要
然而,帕金森病 (PD) 是最常见的年龄依赖性运动障碍;
衰老如何使大脑更容易患帕金森病?随着身体的衰老,衰老细胞会在大脑中积累。
最近的证据表明,去除包括大脑在内的衰老神经胶质细胞。
小胶质细胞,可减轻阿尔茨海默病 (AD) 和 PD 动物模型中的疾病表型。
大脑特异性巨噬细胞不断地检查大脑以维持大脑稳态。
小胶质细胞可能失去其神经保护功能和秘密衰老相关的分泌表型
(SASP),导致慢性炎症,因此,迫切需要检查衰老的影响。
我们利用单核 RNA 测序 (snRNA-seq) 技术获得的初步数据。
研究表明,人类帕金森病大脑中的一小部分小胶质细胞表达更多与衰老相关的基因。
本研究的长期目标是阐明小胶质细胞在帕金森病中是否以及如何衰老,并
在 Aim1 中,我们将描述衰老小胶质细胞的分子特征,以找出治疗靶点。
确定衰老的小胶质细胞是否在帕金森病中积累,并建立两者之间的关系
使用人类 PD 死后大脑的自噬通量和小胶质细胞衰老。
降解途径负责去除受损的细胞器、蛋白质聚集体和入侵
自噬在延长健康寿命和防止细胞衰老方面发挥着作用。
我们的初步数据表明,自噬可以预防小鼠小胶质细胞的衰老。
Aim2,我们将表征人类 PD 中衰老小胶质细胞的转录组和蛋白质组特征
通过采用 snRNA-seq 和空间组学技术对死后大脑进行研究 在目标 3 中,我们将利用人类。
来自诱导多能干细胞(iPSC)的小胶质细胞,研究自噬在小胶质细胞衰老中的作用。
我们将应用 RNA-seq 和 LC-MS/MS 来阐明衰老小胶质细胞的转录组谱和 SASP,
最后,我们将确定衰老小胶质细胞的 SASP 对人类生存的影响。
多巴胺能神经元的成功完成该项目将1)为小胶质细胞衰老提供证据。
在人类 PD 大脑中,2) 表征衰老小胶质细胞的分子特征,3) 提供深入了解
自噬调控小胶质细胞衰老的机制及衰老小胶质细胞的影响
多巴胺能神经元。
项目成果
期刊论文数量(0)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
数据更新时间:{{ journalArticles.updateTime }}
{{
item.title }}
{{ item.translation_title }}
- DOI:
{{ item.doi }} - 发表时间:
{{ item.publish_year }} - 期刊:
- 影响因子:{{ item.factor }}
- 作者:
{{ item.authors }} - 通讯作者:
{{ item.author }}
数据更新时间:{{ journalArticles.updateTime }}
{{ item.title }}
- 作者:
{{ item.author }}
数据更新时间:{{ monograph.updateTime }}
{{ item.title }}
- 作者:
{{ item.author }}
数据更新时间:{{ sciAawards.updateTime }}
{{ item.title }}
- 作者:
{{ item.author }}
数据更新时间:{{ conferencePapers.updateTime }}
{{ item.title }}
- 作者:
{{ item.author }}
数据更新时间:{{ patent.updateTime }}
Insup Choi其他文献
Insup Choi的其他文献
{{
item.title }}
{{ item.translation_title }}
- DOI:
{{ item.doi }} - 发表时间:
{{ item.publish_year }} - 期刊:
- 影响因子:{{ item.factor }}
- 作者:
{{ item.authors }} - 通讯作者:
{{ item.author }}
相似国自然基金
TBX20在致盲性老化相关疾病年龄相关性黄斑变性中的作用和机制研究
- 批准号:82220108016
- 批准年份:2022
- 资助金额:252 万元
- 项目类别:国际(地区)合作与交流项目
LncRNA ALB调控LC3B活化及自噬在体外再生晶状体老化及年龄相关性白内障发病中的作用及机制研究
- 批准号:81800806
- 批准年份:2018
- 资助金额:22.0 万元
- 项目类别:青年科学基金项目
APE1调控晶状体上皮细胞老化在年龄相关性白内障发病中的作用及机制研究
- 批准号:81700824
- 批准年份:2017
- 资助金额:19.0 万元
- 项目类别:青年科学基金项目
KDM4A调控平滑肌细胞自噬在年龄相关性血管老化中的作用及机制
- 批准号:81670269
- 批准年份:2016
- 资助金额:55.0 万元
- 项目类别:面上项目
A2E老化ARMS2/HTRA1型iPSC-RPE细胞的研究:个体化AMD发病机制初步探索
- 批准号:81400412
- 批准年份:2014
- 资助金额:25.0 万元
- 项目类别:青年科学基金项目
相似海外基金
The Proactive and Reactive Neuromechanics of Instability in Aging and Dementia with Lewy Bodies
衰老和路易体痴呆中不稳定的主动和反应神经力学
- 批准号:
10749539 - 财政年份:2024
- 资助金额:
$ 12.59万 - 项目类别:
The Influence of Lifetime Occupational Experience on Cognitive Trajectories Among Mexican Older Adults
终生职业经历对墨西哥老年人认知轨迹的影响
- 批准号:
10748606 - 财政年份:2024
- 资助金额:
$ 12.59万 - 项目类别:
Project 3: 3-D Molecular Atlas of cerebral amyloid angiopathy in the aging brain with and without co-pathology
项目 3:有或没有共同病理的衰老大脑中脑淀粉样血管病的 3-D 分子图谱
- 批准号:
10555899 - 财政年份:2023
- 资助金额:
$ 12.59万 - 项目类别:
A National NHP Embryo Resource of Human Genetic Disease Models
国家NHP人类遗传病模型胚胎资源
- 批准号:
10556087 - 财政年份:2023
- 资助金额:
$ 12.59万 - 项目类别: