Cardiac Myosin Binding Protein-C in Development and Reversal of Heart Failure
心肌肌球蛋白结合蛋白-C 在心力衰竭发生和逆转中的作用
基本信息
- 批准号:10544998
- 负责人:
- 金额:$ 46.18万
- 依托单位:
- 依托单位国家:美国
- 项目类别:
- 财政年份:2019
- 资助国家:美国
- 起止时间:2019-01-15 至 2024-12-31
- 项目状态:已结题
- 来源:
- 关键词:AccelerationAdenovirusesAdrenergic AgentsAgingAmericanBiochemistryBiological AssayBlood VesselsC10CalciumCardiacCardiac MyosinsCardiac Surgery proceduresCompanionsDeath RateDependovirusDeteriorationDevelopmentDiagnosisDiseaseEFRACEchocardiographyExclusionExhibitsFocal Adhesion Kinase 1Functional disorderHeartHeart RateHeart failureHigh Fat DietHourHypotensionImmunoprecipitationIn VitroKnock-in MouseMass Spectrum AnalysisMeasurementMechanical StressMediatingMindModelingMusMuscle ProteinsMutagenesisMutateMutationMyocardial dysfunctionMyocardiumMyofibrilsNG-Nitroarginine Methyl EsterNitric OxideObesityOperative Surgical ProceduresPharmaceutical PreparationsPhenotypePhenylalaninePhosphorylationPhosphorylation SitePhosphotransferasesPhysiologicalPreparationPrevalencePreventionProtein DephosphorylationPulmonary EdemaRecombinantsRelaxationResearch Project GrantsRunningSarcomeresSerineSignal TransductionSiteStressStructureTechniquesThick FilamentTranslatingTreatment FailureTyrosineTyrosine PhosphorylationUse Effectivenessage relatedaorta constrictiondensityeffective therapyefficacy evaluationexperimental studygene therapyheart functionheart preservationimprovedin vivoinhibitorinsightmimeticsmortalitymouse modelmyosin-binding protein Cnoveloverexpressionpapillary musclepreservationpressurepreventresponsestem
项目摘要
Heart failure (HF) afflicted 6.5 million Americans in 2017, carries 5-year mortality of ~50%, and will likely increase
to > 8 million by 2030. The lack of significant improvement in mortality for the last 46 years, the reality of needing
to discontinue effective medications due to hypotension in heart failure with reduced ejection fraction (HFrEF),
and the paucity of effective treatment for heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF) combine to
suggest that new treatments are needed. Cardiac myosin binding protein-C (cMyBPC) resides on the thick
filament of the heart muscle. Phosphorylation of cMyBPC at its M-domain increases cross-bridge cycling rate.
Because increasing cross-bridge cycling rate can improve both contractility and lusitropy, we hypothesize that
phosphorylation of cMyBPC provides a novel central mechanism that can prevent and treat HF due to different
causes. Using mouse models that mimic de-phosphorylated and phosphorylated cMyBPC at 3 serine (S) sites
in the M-domain, we recently discover that cMyBPC phosphorylation mitigates both aged-related development
of HFpEF and trans-aortic constriction (TAC) surgery induced HFrEF, as seen by improved survival and better
preservation of diastolic function. Thus, cMyBPC phosphorylation holds potential to treat both HFrEF and
HFpEF. However, we find evidence that 2 new S phosphorylation sites outside our study of 3 S sites add
significant functional effects. Consequently, we have made 2 new knock-in mouse models to include the new
sites for elucidating the effects of maximally phosphorylated cMyBPC(5SD) and dephosphorylated cMyBPC(5SA)
M-domain. We also find evidence that pressure stress can activate focal adhesion kinase (FAK) to phosphorylate
tyrosine (Y) residue(s) in cMyBPC. This discovery leads to a new supporting hypothesis that pressure stress
triggers FAK to phosphorylate cMyBPC to increase contractility as a compensatory response. With these
discoveries in mind, we intend to determine the efficacy of maximal M-domain phosphorylation and elucidate the
novel FAK-cMyBPC mechanism. Aim #1: Determine the efficacy and companion mechanisms of phosphorylated
cMyBPC to preserve cardiac function under HF inducing conditions of aging, pressure stress, and obesity. We
will challenge mice with 2-yr aging, TAC, or high fat diet. We will use a combination of functional and biochemistry
techniques to determine the underlying mechanisms. Ability of cMyBPC(5SD) mouse to resist deterioration and
effectiveness of using cMyBPC(5SD) gene therapy to reverse failing WT hearts will quantify the efficacy of cMyBPC
phosphorylation for prevention and treatment respectively. Aim #2: Elucidate signaling mechanism and
functional results of pressure stress induced tyrosine phosphorylation of cMyBPC. We will identify Y site(s),
confirm FAK-cMyBPC interaction, and elucidate effects of FAK phosphorylating cMyBPC on models ranging
from intact papillary muscle to new knock-in mouse. Impact: Efficacy results and mechanistic insights stemming
from this study provide evidence for translating cMyBPC phosphorylation to new HF treatment.
2017 年,心力衰竭 (HF) 困扰着 650 万美国人,5 年死亡率约为 50%,并且可能还会增加
到 2030 年,死亡率将超过 800 万。过去 46 年死亡率没有显着改善,现实需要
由于射血分数降低的心力衰竭(HFrEF)中的低血压而停止有效药物治疗,
射血分数保留的心力衰竭 (HFpEF) 缺乏有效的治疗方法结合起来,
表明需要新的治疗方法。心肌肌球蛋白结合蛋白-C (cMyBPC) 位于厚层
心肌的细丝。 cMyBPC 在其 M 结构域的磷酸化可增加跨桥循环速率。
因为增加跨桥循环速率可以改善收缩性和松弛性,我们假设
cMyBPC 的磷酸化提供了一种新的中心机制,可以预防和治疗因不同原因引起的心力衰竭。
原因。使用模拟 3 个丝氨酸 (S) 位点去磷酸化和磷酸化 cMyBPC 的小鼠模型
在 M 结构域中,我们最近发现 cMyBPC 磷酸化可减轻与衰老相关的发育
HFpEF 和经主动脉缩窄 (TAC) 手术引起的 HFrEF,如生存率提高和更好
保留舒张功能。因此,cMyBPC 磷酸化具有治疗 HFrEF 和
HFpEF。然而,我们发现证据表明,在我们的 3 S 位点研究之外,有 2 个新的 S 磷酸化位点添加了
显着的功能效果。因此,我们制作了 2 个新的敲入小鼠模型,以包含新的
用于阐明最大磷酸化 cMyBPC(5SD) 和去磷酸化 cMyBPC(5SA) 影响的位点
M域。我们还发现压力应激可以激活粘着斑激酶 (FAK) 磷酸化的证据
cMyBPC 中的酪氨酸 (Y) 残基。这一发现引出了一个新的支持假设:压力
触发 FAK 磷酸化 cMyBPC 以增加收缩力作为补偿反应。有了这些
考虑到这些发现,我们打算确定最大 M 结构域磷酸化的功效并阐明
新颖的FAK-cMyBPC机制。目标#1:确定磷酸化的功效和伴随机制
cMyBPC 可在衰老、压力应激和肥胖等诱发心力衰竭的条件下保护心脏功能。我们
将挑战 2 岁衰老、TAC 或高脂肪饮食的小鼠。我们将结合功能和生物化学
确定潜在机制的技术。 cMyBPC(5SD)鼠标的抗劣化能力
使用 cMyBPC(5SD) 基因疗法逆转衰竭的 WT 心脏的有效性将量化 cMyBPC 的功效
磷酸化分别用于预防和治疗。目标#2:阐明信号传导机制和
压力应激诱导的 cMyBPC 酪氨酸磷酸化的功能结果。我们将确定 Y 个站点,
确认 FAK-cMyBPC 相互作用,并阐明 FAK 磷酸化 cMyBPC 对模型的影响
从完整的乳头肌到新的敲入小鼠。影响:功效结果和机制见解
这项研究为将 cMyBPC 磷酸化转化为新的 HF 治疗提供了证据。
项目成果
期刊论文数量(2)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Preparation and Identification of Cardiac Myofibrils from Whole Heart Samples.
从整个心脏样品中制备和鉴定心肌原纤维。
- DOI:
- 发表时间:2021
- 期刊:
- 影响因子:0
- 作者:Creed, Heidi A;Tong, Carl W
- 通讯作者:Tong, Carl W
Isolation of Adult Mouse Cardiomyocytes Using Langendorff Perfusion Apparatus.
使用 Langendorff 灌注装置分离成年小鼠心肌细胞。
- DOI:
- 发表时间:2021
- 期刊:
- 影响因子:0
- 作者:Liu, Yang;Dostal, David E;Tong, Carl W
- 通讯作者:Tong, Carl W
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