The effects of somatic HLA class I allele mutations on antigen presentation in acquired aplastic anemia

体细胞 HLA I 类等位基因突变对获得性再生障碍性贫血抗原呈递的影响

基本信息

  • 批准号:
    10545024
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 8.13万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2022
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2022-01-01 至 2024-04-30
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

PROJECT SUMMARY The aim of this proposal is to explore the functional significance of somatic mutations in peptide-binding domains of Human Leukocyte Antigen (HLA) class I alleles in surviving hematopoietic cells of patients with acquired aplastic anemia (AA). AA is an autoimmune bone marrow aplasia that occurs in previously healthy individuals causing life-threatening cytopenias. Multiple lines of evidence, most notably the efficacy of T-cell directed immu- nosuppressive therapy in AA, implicate T lymphocytes in autoimmune destruction of hematopoietic stem and progenitor cells (HSPCs) in AA. Despite some progress, AA patients’ outcomes remain poor, and there is a critical need to develop more effective therapies for AA. The main barrier to progress has been the poor under- standing of specific mechanisms of autoimmunity in AA. Neither the antigenic target nor the causes of autoim- munity have been identified. Understanding the immune pathogenesis of AA is essential for developing therapies that can more effectively treat AA and prevent its complications. In previous studies of acquired mutations in AA, we identified recurrent mutations in HLA class I alleles in surviving hematopoietic cells of AA patients. The en- hanced survival of HLA class I-mutant cells underscored the critical role of HLA class I in mediating the autoim- mune recognition of HSPCs in AA. HLA alleles disrupted by somatic mutations are thought to be responsible for autoantigen presentation in the affected patients (function as “risk alleles”). Their somatic inactivation allows mutant HSPCs to evade the autoimmune attack. While 80% of the identified mutations led to the loss of mutant HLA alleles’ expression, 20% of mutations were predicted to form a functional HLA protein. Notably, eight muta- tions were amino acid changes located in the alpha (α)-1 and α-2 domains of the HLA peptide-binding pocket, which could be especially informative about residues critical for AA autoantigen binding. These data support our central hypothesis that autoimmune attack in AA is directed against AA autoantigen(s) presented by specific HLA class I alleles, and somatic HLA mutations can disrupt autoantigen presentation in AA by abrogating HLA risk allele expression or its autoantigen binding. To address our hypothesis, we will evaluate the functional con- sequences of mutations in peptide-binding domains of HLA alleles in AA patients in two integrated aims. Aim 1 will use cellular assays to determine the effects of HLA missense mutations on HLA processing and surface stability. Aim 2 will use proteomics to define the HLA class I immunopeptidome of cells expressing wild-type and mutant HLA alleles. Our results will define structural features of AA HLA risk alleles necessary for autoanti- gen binding, forming the foundation for future studies of candidate AA autoantigens. AA is a devastating disease, yet its underlying immunological mechanisms remain unknown. Our studies will fill this critical need, opening the door to future in-depth mechanistic studies and the future development of more effective, rationally-designed therapies for AA.
项目概要 该提案的目的是探索肽结合域中体细胞突变的功能意义 获得性白血病患者存活造血细胞中人类白细胞抗原 (HLA) I 类等位基因的变化 再生障碍性贫血 (AA) 是一种自身免疫性骨髓再生障碍性贫血,发生在以前健康的个体中。 导致危及生命的血细胞减少症,其中最值得注意的是 T 细胞定向免疫的功效。 AA 中的非抑制治疗表明 T 淋巴细胞参与造血干细胞的自身免疫性破坏 尽管 AA 中的祖细胞 (HSPC) 取得了一些进展,但 AA 患者的预后仍然很差,并且存在一个问题。 迫切需要开发更有效的 AA 治疗方法,取得进展的主要障碍是缺乏。 AA 中自身免疫的具体机制既不是抗原靶标,也不是自身免疫的原因。 了解 AA 的免疫发病机制对于开发治疗方法至关重要。 可以更有效地治疗 AA 并预防其并发症。 我们在 AA 患者的幸存造血细胞中发现了 HLA I 类等位基因的反复突变。 HLA I 类突变细胞的存活率提高,强调了 HLA I 类在介导自身免疫性疾病中的关键作用。 AA 中 HLA 等位基因的小鼠识别被体细胞突变破坏。 受影响患者中存在自身抗原(作为“风险等位基因”发挥作用)。 突变的 HSPC 可以逃避自身免疫攻击,而 80% 的已识别突变导致突变体的丧失。 HLA 等位基因的表达,预计 20% 的突变会形成功能性 HLA 蛋白,值得注意的是,有 8 个突变。 变化是位于HLA肽结合袋的α(α)-1和α-2结构域中的氨基酸变化, 这对于 AA 自身抗原结合至关重要的残基尤其有用,这些数据支持了我们的研究。 中心假设是,AA 中的自身免疫攻击针对特定的 AA 自身抗原。 HLA I 类等位基因和体细胞 HLA 突变可以通过废除 HLA 来破坏 AA 中自身抗原的呈现 为了解决我们的假设,我们将评估风险等位基因表达或其自身抗原结合。 AA 患者 HLA 等位基因肽结合域突变序列的两个综合目标。 将使用细胞检测来确定 HLA 错义突变对 HLA 加工和表面的影响 目标 2 将使用蛋白质组学来定义表达野生型细胞的 HLA I 类免疫肽组。 我们的结果将定义自身抗所需的 AA HLA 风险等位基因的结构特征。 基因结合,为未来研究候选 AA 自身抗原奠定了基础 AA 是一种毁灭性的疾病, 然而其潜在的免疫机制仍然未知,我们的研究将满足这一关键需求,打开新的大门。 通向未来深入的机理研究和未来开发更有效、更合理设计的 AA 的治疗方法。

项目成果

期刊论文数量(2)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Severe aplastic anaemia after serial vaccinations for SARS-CoV-2, pneumococcus and seasonal influenza.
连续接种 SARS-CoV-2、肺炎球菌和季节性流感疫苗后出现严重再生障碍性贫血。
  • DOI:
  • 发表时间:
    2022-08
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    Wang, Xiao;Laczko, Dorottya;Caponetti, Gabriel C;Rabatin, Susan;Babushok, Daria V
  • 通讯作者:
    Babushok, Daria V
Inherited bone marrow failure with macrothrombocytopenia due to germline tubulin beta class I (TUBB) variant.
由于种系微管蛋白 β I 类 (TUBB) 变异导致遗传性骨髓衰竭并伴有巨血小板减少症。
  • DOI:
  • 发表时间:
    2023-01
  • 期刊:
  • 影响因子:
    6.5
  • 作者:
    Shah, Yash B;Lin, Ping;Chen, Stone;Zheng, Alan;Alcaraz, Wendy;Towne, Meghan C;Gabriel, Courtney;Bhoj, Elizabeth J;Lambert, Michele P;Olson, Timothy S;Frank, Dale M;Ellis, Colin A;Babushok, Daria V
  • 通讯作者:
    Babushok, Daria V
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