Phase separation of nuclear tau and its role in gene regulation
核tau蛋白的相分离及其在基因调控中的作用
基本信息
- 批准号:10524696
- 负责人:
- 金额:$ 22.49万
- 依托单位:
- 依托单位国家:美国
- 项目类别:
- 财政年份:2022
- 资助国家:美国
- 起止时间:2022-09-30 至 2024-08-31
- 项目状态:已结题
- 来源:
- 关键词:AffectAffinityAlzheimer&aposs DiseaseAlzheimer&aposs disease brainAlzheimer&aposs disease patientAmyloidAmyloid FibrilsArchitectureBehaviorBindingBiological AssayBiophysicsCell CommunicationCell NucleusCell physiologyCellsChromatinChromatin Remodeling FactorChromosomal StabilityCoupledCrowdingDNADNA BindingDNA DamageDNA SequenceDevelopmentDiseaseEnvironmentFluorescence MicroscopyFluorescence Recovery After PhotobleachingGelGene ExpressionGene Expression RegulationGene SilencingHeterochromatinHistonesImageIn VitroKnock-outLeadLiquid substanceLiteratureMagicMicrotubule-Associated ProteinsMicrotubulesMolecularMonitorMutationNMR SpectroscopyNeurofibrillary TanglesNeuronsNormal CellNuclearNuclear ProteinsNucleic AcidsPhasePhosphorylationPlayPost-Translational Protein ProcessingProcessProteinsPublished CommentRegulationRelaxationResearchRibosomal DNARoleSatellite DNAStressTestingUntranslated RNAUp-Regulationbasebiophysical propertiesdesigndiagnostic strategyepigenetic markerexperimental studygene repressionin vivolive cell imagingnovel diagnosticsnovel therapeuticsreconstitutionsolid statetau Proteinstau expressiontau functiontau interactiontau phosphorylationtranscriptome sequencing
项目摘要
Project summary
Tau is a microtubule-associated protein found in neurofibrillary tangles in the brains of Alzheimer’s disease
patients. Tau can form amyloid fibrils both in vitro and in vivo and can undergo liquid-liquid phase separation in
the presence of crowding agents and nucleic acids. While much of tau research has focused on its microtubule
associated functions and aberrant aggregation in the context of Alzheimer’s disease, tau is also found in the
nucleus. Mounting evidence has suggested that nuclear tau might play a role in DNA protection, chromosome
stability, and heterochromatin formation although the molecular mechanisms behind these functions have
largely remained enigmatic.
Tau’s presence in heterochromatin is especially intriguing, since it localizes to an
environment where it would be predicted to phase separate, with other proteins known to do so. Therefore, in
this exploratory proposal,
we aim to test a hypothesis that tau might play a role in heterochromatin regulation
through a phase separation mechanism. We also hypothesize that aberrant phosphorylation and disease-
relevant mutations may disrupt this process and may lead to compromised cellular ability to regulate gene
expression. We propose to test these hypotheses through in vitro biophysical and structural assays, coupled
with cell-based experiments designed to gain better understanding of the potential functions and biophysical
properties of nuclear tau. We aim to provide a new viewpoint regarding the molecular mechanisms behind
Alzheimer’s disease that is distinct from the amyloid hypothesis and hope to inform the development of new
therapeutic and diagnostic approaches.
项目概要
Tau 是一种微管相关蛋白,存在于阿尔茨海默病患者大脑的神经原纤维缠结中
Tau蛋白可以在体外和体内形成淀粉样原纤维,并且可以在体内进行液-液相分离。
虽然tau蛋白的大部分研究都集中在它的微管上。
tau 蛋白也存在于阿尔茨海默氏病的相关功能和异常聚集中
越来越多的证据表明核tau蛋白可能在DNA保护、染色体方面发挥作用。
稳定性和异染色质形成,尽管这些功能背后的分子机制已经
很大程度上仍然是个谜。
Tau 蛋白在异染色质中的存在尤其令人感兴趣,因为它定位于
预计它会与已知的其他蛋白质发生相分离的环境。
这个探索性的提议,
我们的目的是检验 tau 蛋白可能在异染色质调节中发挥作用的假设
通过相分离机制,我们还捕获了异常磷酸化和疾病-
相关突变可能会破坏这一过程,并可能导致细胞调节基因的能力受损
我们建议通过体外生物物理和结构分析来检验这些假设。
旨在更好地了解潜在功能和生物物理的细胞实验
我们的目标是提供关于核tau蛋白背后分子机制的新观点。
阿尔茨海默病与淀粉样蛋白假说不同,希望为新方法的开发提供信息
治疗和诊断方法。
项目成果
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