Epitranscriptomic control of ROS

ROS的表观转录组控制

基本信息

  • 批准号:
    10523266
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 45.93万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2022
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2022-08-24 至 2025-07-31
  • 项目状态:
    未结题

项目摘要

Maintenance of the GSH redox cycle is reliant on the activities of selenocysteine-containing GSH metabolizing enzymes which play fundamental roles in chemoprevention. Selenocysteine is the 21st amino acid and does not contain a dedicated codon. Selenocysteine incorporation during translation requires UGA-stop-codon recoding, which uses specifically modified tRNA for accurate decoding. Dynamic changes in tRNA modification are an epitranscriptomic signal because they regulate gene expression post-transcriptionally. We have shown that the stress-induced translation of many selenocysteine containing ROS detoxifying enzymes is dependent on the Alkbh8 tRNA methyltransferase. Alkbh8 enzymatically methylates the uridine wobble base on tRNASelenocysteine to promote UGA-stop codon decoding. We have developed an Alkbh8 deficient mouse and have used molecular, biochemical, and genomic approaches to demonstrate that Alkbh8Def mouse embryonic fibroblasts (MEFs) and some organs display markers of senescence and a senescence gene signature. Using human cells and our new Alkbh8Def/p16-3MR mice we propose to test the hypothesis that senescence occurs in vitro and in vivo because of defective epitranscriptomic signals that controls selenocysteine utilization. To achieve this two aims will: 1. determine if Alkbh8 and other epitranscriptomic writers that limit selenocysteine utilization restrict the senescence program and 2. determine if Alkbh8-deficiency drives senescence in vivo and whether senescence ablation accelerates or tempers pathologies that accompany selenoprotein loss. Our proposal is being submitted with significant preliminary data supporting the idea that Alkbh8 and epitranscriptomic signals are key to chemoprevention by limiting senescent activity.
GSH 氧化还原循环的维持依赖于含硒代半胱氨酸的 GSH 的活性 在化学预防中发挥基本作用的代谢酶。硒代半胱氨酸是第21位 氨基酸并且不包含专用密码子。翻译过程中硒代半胱氨酸的掺入 需要 UGA 终止密码子重新编码,它使用专门修改的 tRNA 进行准确解码。 tRNA 修饰的动态变化是一种表观转录组信号,因为它们调节基因 转录后表达。我们已经表明,压力引起的翻译许多 含 ROS 解毒酶的硒代半胱氨酸依赖于 Alkbh8 tRNA 甲基转移酶。 Alkbh8 酶促甲基化 tRNA 硒代半胱氨酸上的尿苷摆动碱基 促进UGA终止密码子解码。我们开发了 Alkbh8 缺陷型小鼠并使用 分子、生物化学和基因组方法证明 Alkbh8Def 小鼠胚胎 成纤维细胞(MEF)和一些器官显示衰老标记和衰老基因特征。 我们建议使用人类细胞和新的 Alkbh8Def/p16-3MR 小鼠来检验以下假设: 由于表观转录组信号缺陷,衰老在体外和体内发生 控制硒代半胱氨酸的利用。为了实现这两个目标将: 1. 确定 Alkbh8 和其他 限制硒代半胱氨酸利用的表观转录组作者限制了衰老程序,2。 确定 Alkbh8 缺陷是否会导致体内衰老以及衰老消融是否会加速 或缓和伴随硒蛋白损失的病理。我们的提案正在提交 重要的初步数据支持 Alkbh8 和表观转录信号是关键的观点 通过限制衰老活动进行化学预防。

项目成果

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