Identify the Mechanisms of LMO2-Mediated Inhibition of Homologous Recombination and Establish PARP-Targeted Synthetic Lethality as a New Therapy for DLBCL
确定 LMO2 介导的同源重组抑制机制并建立 PARP 靶向合成致死作为 DLBCL 的新疗法
基本信息
- 批准号:10378494
- 负责人:
- 金额:$ 35.23万
- 依托单位:
- 依托单位国家:美国
- 项目类别:
- 财政年份:2019
- 资助国家:美国
- 起止时间:2019-04-01 至 2024-03-31
- 项目状态:已结题
- 来源:
- 关键词:AddressAffectAntibody AffinityB-Cell ActivationB-LymphocytesBCL2 geneBRCA mutationsBiological MarkersBreastCell DeathCellsChemotherapy-Oncologic ProcedureChromosomal translocationClassificationComplexDNA DamageDNA Double Strand BreakDNA RepairDNA Repair InhibitionDataDevelopmentDiseaseDouble Strand Break RepairDoxorubicinEndotheliumFailureFrequenciesFunctional disorderGenomic InstabilityGoalsHematopoieticImmune responseImmunoglobulin Class SwitchingImmunoglobulin Switch RecombinationIn VitroLMO2 geneLeadLymphomaLymphoma cellMalignant NeoplasmsMediatingMissionModelingMolecularMutagensNon-Hodgkin&aposs LymphomaOncogenicOutcomeOvarianPathway interactionsPatient-Focused OutcomesPatientsPhenocopyPhysiologicalPhysiological ProcessesPlayPoly Adenosine Diphosphate RibosePolymeraseProcessPublic HealthResearchRoleSiteSolidSolid NeoplasmStructure of germinal center of lymph nodeTestingTherapeuticTherapeutic UsesUnited States National Institutes of HealthWorkbasecastration resistant prostate cancerchemotherapydisabilityhomologous recombinationimprovedimproved outcomein vivoinhibitorinnovationlarge cell Diffuse non-Hodgkin&aposs lymphomanovelnovel markernovel therapeutic interventionnovel therapeuticsp53-binding protein 1pre-clinicalresponsetreatment responsetumor
项目摘要
PROJECT SUMMARY/ ABSTRACT
Diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) is the most common subtype of non-Hodgkin lymphoma (NHL), with
~25,000 new cases yearly. Despite marked improvement in therapy, about half of these patients succumb to
their disease. Therefore, there is a strong need for new therapeutic approaches to improve DLBCL patients'
survival. Here we show that in DLBCL cells the LIM domain-only 2 (LMO2) protein inhibits DNA double-strand
break (DSB) repair via homologous recombination (HR), resulting in HR-dysfunction. This HR-dysfunction
phenocopies BRCA1/2 mutations in breast, ovarian and castration-resistant prostate cancers. Accordingly, we
show that LMO2 predisposes DLBCL cells to synthetic lethality upon treatment with Poly(adenosine
diphosphate
ribose)
polymerase
1
and
2
(PARP1/2)
inhibitors. The long-term goal is to demonstrate that
PARPi activity may improve outcome of patients with LMO2 expressing DLBCL. The overall objectives of this
proposal are to determine the mechanisms by which LMO2 inhibits the repair of DNA breaks via HR and
whether LMO2 expression levels can be exploited as a biomarker for sensitivity of DLBCL to PARP1/2
inhibitors. The central hypothesis is that inhibition of DNA repair via HR induced by LMO2 will sensitize DLBCL
tumors to PARP1/2 inhibitors. The rationale for this project is that deficiency in HR and failure
to
repair
DSBs
produced
cause
solid
during replication Indeed, PARP1/2 inhibitors that
the accumulation of toxic DSBs during replication, had been exploited for the treatment of HR-deficient
tumors.
can lead to genomic instability and/or cell death.
Our preliminary data showed that in DLBCL cells LMO2 inhibits the HR pathway. Thus, we
propose that inhibition of HR by LMO2 will sensitize DLBCL tumors to PARP1/2
inhibitors.
In
order
to
test
the
central
aims :
hypotesis and determine the mechanims by which LMO2 controls DNA repair we propose three specific
1)Identify mechanism(s) of LMO2-mediated inhibition of HR in DLBCL; 2) Determine how LMO2 affects
immunoglobulin class switch recombination in normal B-cells; and 3) Demonstrate that DLBCL expressing
LMO2 are sensitive to PARP1/2 inhibition. The proposed research is innovative because it represents a
substantive departure from the current status quo by demonstrating that expression of LMO2 protein predicts
therapeutic activity of PARP1/2 inhibitors in DLBCL and represents an effective new therapeutic strategy that
will broaden the existing arsenal against this lymphoma. The research proposed is significant because it is
expected to provide strong scientific justification for the development of a novel therapeutic approach for
DLBCL based in PARP1/2 inhibitors that could potentially change the current treatment of DLBCL patients and
improve their outcome.
项目概要/摘要
弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL) 是非霍奇金淋巴瘤 (NHL) 最常见的亚型,
每年约 25,000 个新病例。尽管治疗取得显着改善,但其中约一半患者死于
他们的疾病。因此,迫切需要新的治疗方法来改善 DLBCL 患者的病情。
生存。在这里,我们表明,在 DLBCL 细胞中,LIM 仅结构域 2 (LMO2) 蛋白抑制 DNA 双链
通过同源重组 (HR) 进行断裂 (DSB) 修复,导致 HR 功能障碍。这种HR功能障碍
表型复制乳腺癌、卵巢癌和去势抵抗性前列腺癌中的 BRCA1/2 突变。据此,我们
表明 LMO2 使 DLBCL 细胞在用聚(腺苷)处理后易于合成致死
二磷酸盐
核糖)
聚合酶
1
和
2
(PARP1/2)
抑制剂。长期目标是证明
PARPi 活性可能会改善表达 LMO2 的 DLBCL 患者的预后。本次活动的总体目标
提案的目的是确定 LMO2 通过 HR 和抑制 DNA 断裂修复的机制
LMO2表达水平是否可以用作DLBCL对PARP1/2敏感性的生物标志物
抑制剂。中心假设是 LMO2 诱导的 HR 抑制 DNA 修复将使 DLBCL 敏感
PARP1/2 抑制剂对肿瘤的影响。该项目的理由是人力资源的不足和失败
到
维修
DSB
产生的
原因
坚硬的
事实上,PARP1/2 抑制剂在复制过程中
复制过程中有毒 DSB 的积累已被用于治疗 HR 缺陷
肿瘤。
可能导致基因组不稳定和/或细胞死亡。
我们的初步数据表明,在 DLBCL 细胞中,LMO2 抑制 HR 通路。因此,我们
提出 LMO2 抑制 HR 将使 DLBCL 肿瘤对 PARP1/2 敏感
抑制剂。
在
命令
到
测试
这
中央
目标:
假设并确定 LMO2 控制 DNA 修复的机制,我们提出了三种具体的
1)确定DLBCL中LMO2介导的HR抑制机制; 2) 确定 LMO2 如何影响
正常 B 细胞中的免疫球蛋白类别转换重组; 3) 证明 DLBCL 表达
LMO2 对 PARP1/2 抑制敏感。拟议的研究具有创新性,因为它代表了
通过证明 LMO2 蛋白的表达预测,与目前的现状有实质性的不同
PARP1/2 抑制剂在 DLBCL 中的治疗活性,代表了一种有效的新治疗策略
将扩大现有的针对这种淋巴瘤的武器库。所提出的研究意义重大,因为它
预计将为开发一种新的治疗方法提供强有力的科学依据
基于 PARP1/2 抑制剂的 DLBCL 可能会改变 DLBCL 患者目前的治疗方法
改善他们的结果。
项目成果
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9900766 - 财政年份:2019
- 资助金额:
$ 35.23万 - 项目类别:
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