Systemic Cell Senescence as a Mediator of Brain Aging Through Circulation

系统细胞衰老是通过循环调节大脑衰老的介质

基本信息

  • 批准号:
    10191895
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 47.66万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2021
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2021-05-01 至 2026-01-31
  • 项目状态:
    未结题

项目摘要

PROJECT SUMMARY Aging is the strongest risk factor for cognitive decline and dementia. Targeting fundamental aging mechanisms offers promising new strategies to counter brain dysfunction. Recent breakthroughs have demonstrated that proteins in aged blood circulation mechanistically contribute to accelerated brain aging, and senescent cells (SCs) accumulate in aging and may drive tissue deterioration, in part, through the proinflammatory senescence associated secretory phenotype (SASP). This research is designed to test whether progeronic SASP proteins produced by systemic SCs mechanistically contribute to accelerated brain aging through blood circulation. This premise is based on published findings establishing that aged blood circulation and/or direct administration of progeronic plasma proteins that are putative SASP factors are sufficient to transfer an accelerated aging phenotype to young mouse brain and our research demonstrating that systemic SC clearance attenuates the SASP in circulation, which is associated with improvements in brain inflammatory parameters and cognitive decline. To test our central hypothesis, we will combine circulatory exchange methods with mouse models in which SCs can be eliminated or production of the SC proteome can be precisely monitored, which will enable us to study whether reducing the circulating SASP is sufficient to ameliorate the adverse influence of aged blood on brain homeostasis. We will develop an innovative transgenic mouse model that will enable bioorthogonal labeling of the nascent p16+ SC proteome. This will empower our discovery of the age- and tissue-specific p16+SC-proteome, its contribution to the circulating progeronic proteome, and its responsivity to SC clearance. Administration of bioorthogonally labeled aged plasma +/- SC clearance to young mice will facilitate discovery of candidate SASP proteins responsible for accelerated aging brain phenotypes for further mechanistic interrogation. Modifying aged blood composition and targeting SCs are therapeutics actively being pursued for ameliorating age-related decline. This project is designed to mechanistically synergize and advance these two promising concepts. Our research may preclinically implicate systemic SC clearance as an option to deplete the progeronic influence of aged blood, ultimately revealing a novel approach for treatment or prevention of age-dependent cognitive decline and dementia.
项目概要 衰老是认知能力下降和痴呆的最强危险因素。针对基本的衰老机制 提供了有前景的新策略来对抗大脑功能障碍。最近的突破表明 衰老血液循环中的蛋白质在机制上会加速大脑衰老和衰老细胞 (SC)在衰老过程中积累,可能部分通过促炎性衰老导致组织恶化 相关分泌表型(SASP)。本研究旨在测试早老 SASP 是否 系统性 SC 产生的蛋白质通过机制加速大脑衰老 血液循环。这一前提是基于已发表的研究结果,证实老化的血液循环和/或 直接施用早老血浆蛋白(推定的 SASP 因子)足以转移 加速年轻小鼠大脑的衰老表型,我们的研究表明系统性 SC 清除可减弱循环中的 SASP,这与脑炎症的改善有关 参数和认知能力下降。为了检验我们的中心假设,我们将结合循环交换 使用小鼠模型的方法,其中可以消除 SC 或可以产生 SC 蛋白质组 精确监测,这将使我们能够研究减少循环 SASP 是否足够 改善老化血液对大脑稳态的不利影响。我们将开发创新的 转基因小鼠模型将能够对新生 p16+ SC 蛋白质组进行生物正交标记。这将 使我们能够发现年龄和组织特异性的 p16+SC 蛋白质组,它对 循环早老蛋白组及其对 SC 清除的响应。生物正交管理 对年轻小鼠进行标记的老年血浆 +/- SC 清除将有助于发现候选 SASP 蛋白 负责加速老化的大脑表型,以进行进一步的机械审讯。改变老化血液 组合物和靶向 SC 是人们正在积极寻求的用于改善与年龄相关的衰退的治疗方法。 该项目旨在机械地协同和推进这两个有前途的概念。我们的研究 临床前可能表明全身性 SC 清除是消除老年人早衰影响的一种选择 血液,最终揭示了一种治疗或预​​防年龄依赖性认知衰退的新方法 和痴呆症。

项目成果

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