TCR Sequencing Core

TCR 测序核心

基本信息

项目摘要

Summary The overall goal of the U19 proposal is to combine kidney and islet transplantation with nonmyeloablative hematopoietic cell transplantation (HCT) to achieve immune tolerance to the donor tissues. We will use a the cynomolgus monkey model to develop this approach for deceased and living donor scenarios, using expanded polyclonal and donor-specific recipient regulatory T cells respectively, in Projects 1 and 2. We hypothesize that tolerance will involve both expansion and induction of donor-specific regulatory T cells and deletion of donor- specific effector T cells. A key to development of this procedure will be the tools to identify and track these donor-specific T cells. We previously developed such a method in humans. Core B will extend this technology to cynomolgus monkeys (cyno) and apply the assay to support Projects 1 and 2. Specifically, Core B will follow the same development pipeline we have used for human and mouse to develop a T cell receptor (TCR) sequencing assay for cyno. Since TCRs rearrange somatically with massive diversity, each TCR is nearly unique. This allows us to track hundreds of thousands of T cell clones over time and between tissues by their TCR sequence. We leverage with technology by first isolating donor-specific T cells through a mixed lymphocyte reaction (explicitly stimulating T cells that are specific to the donor tissue). The clones in these expanded donor- reactive CD4 and CD8 T cells are compared to those in sorted, unstimulated functional subsets, including effector and regulatory T cells, and the expanded sequences are identified as belonging to the donor-reactive subset. We will validate this assay in cynomolgus monkeys receiving allotransplants and optimize methods .for defining donor-reactive effector and regulatory T cell clones. Timed, sorted T cell DNA samples from infused Tregs, peripheral blood and graft-infiltrating lymphocytes as well as DNA from biopsy specimens and urine pellets from transplanted cyno monkeys in Projects 1 and 2 will be sent to Core B, where the assay will be applied. Over time, we will monitor the clonal expansion and contraction of these T cell subsets in blood, tissue, and urine pellets to identify mechanisms of immune tolerance in this preclinical model.
概括 U19提案的总体目标是将肾脏和胰岛移植与非清髓性治疗相结合 造血细胞移植(HCT)以实现对供体组织的免疫耐受。我们将使用一个 食蟹猴模型,使用扩展的方法针对已故和活体捐赠者场景开发这种方法 项目 1 和项目 2 中分别使用多克隆和供体特异性受体调节性 T 细胞。我们假设 耐受性将涉及供体特异性调节性 T 细胞的扩增和诱导以及供体特异性 T 细胞的缺失。 特异性效应T细胞。开发此程序的关键是识别和跟踪这些信息的工具 供体特异性 T 细胞。我们之前在人类身上开发了这种方法。 Core B将扩展这项技术 食蟹猴 (cyno) 并应用该检测来支持项目 1 和 2。具体而言,核心 B 将遵循 我们使用与人类和小鼠相同的开发流程来开发 T 细胞受体 (TCR) 食蟹猴测序测定。由于 TCR 的体细胞重排具有巨大的多样性,因此每个 TCR 几乎都是 独特的。这使我们能够随着时间的推移和组织之间的情况追踪数十万个 T 细胞克隆 TCR 序列。我们利用技术,首先通过混合淋巴细胞分离供体特异性 T 细胞 反应(明确刺激供体组织特异的 T 细胞)。这些扩展的供体中的克隆- 将反应性 CD4 和 CD8 T 细胞与分类的、未刺激的功能亚群(包括效应细胞)中的细胞进行比较 和调节性 T 细胞,并且扩展的序列被鉴定为属于供体反应性子集。 我们将在接受同种异体移植的食蟹猴中验证该测定并优化方法。 供体反应性效应细胞和调节性 T 细胞克隆。来自输注的 Tregs 的定时、分选的 T 细胞 DNA 样本, 外周血和移植物浸润淋巴细胞以及活检标本和尿液沉淀中的 DNA 项目 1 和项目 2 中移植的食蟹猴将被送往核心 B,在那里进行检测。超过 届时,我们将监测血液、组织和尿液中这些 T 细胞亚群的克隆扩张和收缩 颗粒以确定该临床前模型中的免疫耐受机制。

项目成果

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