Therapy of Melanoma with Bortezomib and Interferon-alpha

硼替佐米和干扰素-α 治疗黑色素瘤

基本信息

  • 批准号:
    7230025
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 25.77万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2006
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2006-04-01 至 2009-02-28
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

DESCRIPTION (provided by applicant): Immunotherapy of Melanoma with Bortezomib and Interferon-Alpha Resistance to cytotoxic therapy is a hallmark of malignant melanoma. The current standard of care for metastatic disease is single-agent dacarbazine which has an overall response rate of just 15%. New agents with new mechanisms of action must therefore be explored. Bortezomib (Velcade, formerly PS-341) is a novel anti-tumor compound that is a specific and selective inhibitor of the 26S proteasome, a central component of the ubiquitin-proteasome pathway for the degradation of cellular proteins. Treatment of malignant cells with bortezomib leads to growth arrest and apoptotic cell death via multiple mechanisms including altered turnover of cell cycle proteins and blockade of pro-survival signals. We noted that bortezomib-induced apoptosis of melanoma cells was synergistically enhanced in the presence of interferon-alpha (IFN-a), an agent that has unique pro-apoptotic effects of its own. Further analysis revealed that apoptosis was associated with reduced levels of bcl-2 and activation of caspase proteins. Using a murine model of malignant melanoma, we also demonstrated that the survival of tumor-bearing mice was significantly enhanced following treatment with the combination of bortezomib and IFN-a as compared to either agent alone (p = 0.02). We also have preliminary data to suggest that pre-treatment of peripheral blood mononuclear cells with bortezomib leads to prolonged activation of the Jak-STAT signal transduction pathway in response to IFN-a. These are the first experiments to examine the anti-tumor effects of a proteasome inhibitor when combined with a cytokine. We now propose to conduct an investigator-initiated clinical trial of bortezomib and IFN-a2b in patients with metastatic malignant melanoma. We hypothesize that IFN-a will enhance bortezomib-induced tumor cell apoptosis in patients with advanced malignant melanoma. Tumors will be biopsied before and after therapy in order that correlative immunohistochemical stains can be performed. A careful analysis of IFN-a-induced signaling pathways in patient immune cells will also be conducted using a novel flow cytometric assay. These studies will help to define the specific apoptotic and immunostimulatory pathways that are being modulated by the combination of bortezomib and IFN-a2b.
描述(由申请人提供):用硼替佐米和干扰素-α对黑色素瘤进行免疫治疗对细胞毒性治疗的抗性是恶性黑色素瘤的标志。目前转移性疾病的治疗标准是单药达卡巴嗪,其总体缓解率仅为 15%。因此,必须探索具有新作用机制的新药物。 Bortezomib(Velcade,原 PS-341)是一种新型抗肿瘤化合物,是 26S 蛋白酶体的特异性和选择性抑制剂,26S 蛋白酶体是细胞蛋白质降解的泛素蛋白酶体途径的核心组成部分。用硼替佐米治疗恶性细胞会通过多种机制导致生长停滞和凋亡细胞死亡,包括改变细胞周期蛋白的周转和阻断促生存信号。我们注意到,硼替佐米诱导的黑色素瘤细胞凋亡在干扰素-α (IFN-a) 存在下协同增强,干扰素-α 是一种本身具有独特促凋亡作用的药物。进一步分析表明,细胞凋亡与 bcl-2 水平降低和 caspase 蛋白激活有关。使用恶性黑色素瘤的小鼠模型,我们还证明,与单独使用任一药物相比,使用硼替佐米和 IFN-α 联合治疗后,荷瘤小鼠的存活率显着提高(p = 0.02)。我们还有初步数据表明,用硼替佐米预处理外周血单核细胞会导致 Jak-STAT 信号转导途径响应 IFN-a 的延长激活。这些是首次检验蛋白酶体抑制剂与细胞因子结合时的抗肿瘤作用的实验。我们现在提议对转移性恶性黑色素瘤患者进行一项由研究者发起的硼替佐米和 IFN-a2b 临床试验。我们假设 IFN-a 会增强硼替佐米诱导的晚期恶性黑色素瘤患者的肿瘤细胞凋亡。在治疗前后对肿瘤进行活检,以便进行相关的免疫组织化学染色。还将使用新型流式细胞术对患者免疫细胞中 IFN-α 诱导的信号通路进行仔细分析。这些研究将有助于确定硼替佐米和 IFN-a2b 组合所调节的特定细胞凋亡和免疫刺激途径。

项目成果

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