Cholinergic and GABAergic Mechanisms in the Septohippocampal Pathway

隔海马通路中的胆碱能和 GABA 能机制

基本信息

  • 批准号:
    7172593
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 30.02万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2000
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2000-04-01 至 2011-01-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

DESCRIPTION (provided by applicant): Cognitive impairment is a serious health concern in the United States; it accompanies normal aging and dementing disorders such as Alzheimer's, as well as mental illnesses, such as schizophrenia and depression. Basic and clinical studies have long recognized the importance of acetylcholine (ACh) in cognition. The cholinergic muscarinic receptor antagonist, scopolamine, impairs learning and memory in humans and rodents primarily through actions on the brain septohippocampal neurons (SHNs). Acetylcholinesterase inhibitors, although limited in efficacy, are currently the best available treatment for Alzheimer's disease. The cyclic nucleotides, cAMP and cGMP, have also been implicated in learning and memory and certain phosphodiesterase (PDE) inhibitors that prevent cyclic nucleotide hydrolysis are cognitively beneficial and can also reverse scopolamine-induced cognitive deficits. While cAMP is effectively recruited by the stress-related neurotransmitter, CRF, the gaseous neural messenger, nitric oxide (NO) is the primary activator of the cGMP cascade. The SHNs, that give rise to the mnemonically important septohippocampal pathway receive CRF innervation, are endowed with CRF1 receptors and in preliminary electrophysiological studies were activated by CRF and cAMP analogs. Additionally, cholinergic SHNs belong to the unique population of CNS neurons that express the NO synthesizing enzyme. In preliminary studies GABA-type but not cholinergic-type SHNs, were activated by NO donors and cGMP analogs. NO imaging studies and PDE inhibitors also suggested the presence of a constitutive NO/cGMP tone as well as a cAMP tone in this brain region. We hypothesize that: 1) NO released from cholinergic SHNs behaves as an intercellular messenger to activate GABAergic SHNs through activation of the cGMP-kinase cascade and that cGMP actions are terminated primarily by the cGMP-specific PDE9; 2) CRF acting via CRF1 receptors and the cAMP-kinase cascade in cholinergic SHNs indirectly activates GABAergic SHNs through increased ACh release; 3) cAMP actions are terminated primarily by PDE4 and cross-talk between the cyclic nucleotide pathways occurs through dual-substrate PDE2 and possibly through a CRF-induced increase in NO synthesis. The above hypothesis will be tested using electrophysiological, immunohistochemical and NO visualization techniques in rodent brain slices.
描述(由申请人提供):认知障碍是美国的严重健康问题;它伴随着正常的衰老和痴呆症,例如阿尔茨海默氏症以及精神疾病,例如精神分裂症和抑郁症。长期以来,基础和临床研究已经认识到乙酰胆碱(ACH)在认知中的重要性。胆碱能的毒蕈碱受体拮抗剂,占骨毒性,主要是通过对脑spechopopocampal神经元(SHNS)的作用来损害人和啮齿动物的学习和记忆。乙酰胆碱酯酶抑制剂虽然有效限制,但目前是阿尔茨海默氏病的最佳治疗方法。环状核苷酸,CAMP和CGMP也与学习和记忆以及某些预防环状核苷酸水解的抑制剂有关,具有认知性有益,也可以反向骨pol骨诱导的认知缺陷。虽然CAMP有效地由与压力相关的神经递质CRF,气态神经信使,一氧化氮(NO)是CGMP级联反应的主要激活剂。引起人为重要的Septohampocampal途径获得CRF神经的SHN被赋予CRF1受体,并且在初步的电生理研究中,CRF和CAMP类似物激活了。此外,胆碱能SHN属于表达无合成酶的CNS神经元的独特群体。在初步研究中,没有供体和CGMP类似物激活了GABA型的GABA型,但没有胆碱能型SHN。没有成像研究和PDE抑制剂也表明存在本构成NO/CGMP音调以及该大脑区域的cAMP音调。我们假设:1)从胆碱能SHN中释放的否则表现为通过激活CGMP-激酶级联反应激活GABA能SHN的细胞间信使,并且CGMP的作用主要由CGMP特异性PDE9终止。 2)CRF通过CRF1受体和胆碱能SHN中的cAMP-KINASE CASCADE作用,通过增加ACH释放,间接激活GABA能SHN; 3)营地作用主要是由PDE4终止的,并且环环核苷酸途径之间的串扰是通过双基层PDE2发生的,并且可能是通过CRF诱导的NO合成的增加而发生的。上述假设将使用电生理学,免疫组织化学和无可视化技术在啮齿动物脑切片中进行检验。

项目成果

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