The role of small non-coding RNA in borrelial pathogenesis

小非编码 RNA 在疏螺旋体发病机制中的作用

基本信息

  • 批准号:
    9090929
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 23.36万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2016
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2016-03-01 至 2018-02-28
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

 DESCRIPTION (provided by applicant): The agent of Lyme disease or Lyme borreliosis, Borrelia burgdorferi, yields more arthropod-borne infections than any other pathogen in the United States with over 300,000 cases diagnosed each year. In areas where B. burgdorferi infections are prevalent, morbidity associated with this infection is high and is seen mostly in th form of cardiac, neurologic, or arthritic sequelae. Although B. burgdorferi has a simplistic genome relative to most living systems, it is adept at altering its gene regulatory pattern as the pathogen moves from the arthropod vector and mammalian species it can occupy during its lifecycle. Although we understand the role of several transcriptional regulators in this adaptive response, there are additional layers of regulation for some borrelial genes (e.g., bosR and dbpA) that have not been elucidated. Given their emergence as important regulatory effectors in many bacterial systems, including a linkage to virulence gene expression and protein production in a number of pathogens, we hypothesized that small, non-coding RNAs (sRNAs) were required for similar regulatory functions in B. burgdorferi. Using a collaborative approach, the B. burgdorferi Tn library coupled with Tn-seq, as well as RNA-seq technologies, identified 14 putative sRNA mutants that were attenuated following experimental infection. These same sites encoded sRNA previously identified via RNA- seq of total transcript profiles as well as libraries specific for sRNAs. Subsequent infections with individual Tn mutants at these sites indicated that 4 of the mutants were impaired in their ability to colonize mice. This proposal is designed to establish a link between the sRNAs and their role in regulating gene expression and/or protein production via alteration of target mRNAs. To address this we propose the following Specific Aims: (1) Link sRNA species to borrelial infectivity. Precise mutants, designed to eliminate specific sRNAs, will be tested to determine their role in borrelial infectivity in vivo in both a spatial and temporal manner; and (2) Determine the global regulatory effect of select borrelial sRNA depletion. The effect of the loss of specific sRNAs will be tracked using global transcript and protein profiles to determine how the sRNA affects transcription or translation of unlinked genes. The work outlined herein provides a link between sRNA regulatory pathways and B. burgdorferi infection. To date, this connection has not analyzed in depth and, as such, represents an opportunity to determine how sRNA modulate either transcriptional or post- transcriptional regulatory pathways that impact borrelial physiology and pathogenesis.
 描述(由申请人提供):莱姆病或莱姆疏螺旋体病的病原体伯氏疏螺旋体在美国比任何其他病原体产生更多的节肢动物传播感染,在伯氏疏螺旋体感染流行的地区每年诊断出超过 300,000 例病例。尽管 B.与大多数生命系统相比,伯氏疏螺旋体具有简单的基因组,但当病原体从其生命周期中占据的节肢动物载体和哺乳动物物种中转移时,它善于改变其基因调控模式,尽管我们了解几种转录调节因子在这种适应性中的作用。鉴于某些疏螺旋体基因(例如 bosR 和 dbpA)在许多细菌系统中作为重要的调节效应子出现,这些基因还存在额外的调控层。由于与许多病原体的毒力基因表达和蛋白质产生之间存在联系,我们使用协作方法,发现伯氏疏螺旋体中的类似调节功能需要小非编码 RNA (sRNA)。 burgdorferi Tn 文库与 Tn-seq 以及 RNA-seq 技术相结合,鉴定出 14 个假定的 sRNA 突变体,这些突变体在实验感染后被减毒,这些相同的位点编码先前通过总转录本谱的 RNA-seq 以及特异性文库鉴定的 sRNA。随后在这些位点感染单个 Tn 突变体表明,其中 4 个突变体在小鼠中的定植能力受到损害。 通过改变目标 mRNA,在 sRNA 及其调节基因表达和/或蛋白质产生中的作用之间建立联系。为了解决这个问题,我们提出以下具体目标:(1)将 sRNA 物种与疏螺旋体感染性联系起来,旨在消除精确的突变体。将测试特定的 sRNA,以确定它们在空间和时间方面在体内疏螺旋体感染性中的作用;(2) 确定所选疏螺旋体的整体调节作用; sRNA 耗竭。将使用全局转录物和蛋白质谱来跟踪特定 sRNA 丢失的影响,以确定 sRNA 如何影响未连锁基因的转录或翻译。本文概述的工作提供了 sRNA 调控途径与伯氏疏螺旋体感染之间的联系。迄今为止,这种联系尚未得到深入分析,因此,这为确定 sRNA 如何调节影响疏螺旋体生理学和发病机制的转录或转录后调节途径提供了机会。

项目成果

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