MECHANISMS OF DNA CROSSLINK REPAIR IN HIGHER EUKARYOTES

高等真核生物 DNA 交联修复机制

基本信息

项目摘要

The primary goal of this proposal is to clone the Fanconi anemia A (FA-A) gene of man through an analysis of the functionally homologous mus3O8 gene of Drosophila. This hematological disorder is a candidate for human gene therapy. Current support for gene homology between these two organisms is provided by the observation that among several mutagen sensitive disorders in man only Fanconi anemia is characterized by hypersensitivity to DNA cross-linking agents and concurrent insensitivity to monofunctional alkylating agents. An extensive search for analogous mutants in Drosophila has revealed only one autosomal gene with this property; the mus3O8 gene. The presence of this unique spectrum of mutagen sensitivity in mutants of only one disorder in man and one in Drosophila strongly suggests that the mus3O8 gene encodes a function analogous to one of the Fanconi genes. That suggestion is further supported by the demonstration that both Fanconi anemia cells and mus308 cells exhibit an elevated frequency of spontaneous chromosomal aberrations. Two additional rare phenotypes are common to both the mus3O8 mutants and cells deficient in the FA-A gene. These are a failure to recover DNA synthesis following mutagen treatment and the unique alteration of a deoxyribonuclease. Because the mus3O8 mutants and FA-A cells share a total of four rare properties, there is therefore a strong probability that they are functionally related. This potential functional homology has stimulated efforts to clone the Drosophila mus3O8 gene in preparation for cloning the human analogue. The feasibility of that approach is supported by numerous examples in which cloned genes from one of these organisms has been employed to recover the homologous gene from the alternate organism. Recovery of the FA-A gene can be definitively verified by testing the capacity of the cloned gene to complement the hypersensitivity of FA-A cells to DNA crosslinking agents following transfection. This approach has been chosen because all of the direct mammalian efforts, including an approach recently employed to clone the FA C gene, have thus far failed to recover the FA-A gene. Drosophila was chosen for this study because gene cloning in this organism is facilitated by genetic analysis, the presence of giant polytene chromosomes and a small genome size. It is anticipated that recovery of the human gene will place our collaborators in a position to determine if it can be employed to reverse the lethal effects of Fanconi anemia through gene therapy. This approach is particularly pertinent to Fanconi anemia because the most frequent cause of lethality in this disease is a failure of bone marrow cells to proliferate in late adolescence. This disorder can be reversed in Fanconi children, however, by bone marrow transplantation when a compatible donor is available. If, however, the patients own stem cells could be provided with the normal gene, then each individual could serve as his or her own donor.
该提议的主要目的是克隆Fanconi贫血A(FA-A) 通过对功能同源MUS3O8的分析人类的基因 果蝇的基因。 这种血液学障碍是人类的候选者 基因疗法。 当前对这两个基因同源性的支持 有机体是通过观察到几个诱变者的观察 人类敏感疾病只有fanconi贫血的特征是 对DNA交联剂和同时不敏感的超敏反应 到单功能烷基化剂。 广泛寻找类似的搜索 果蝇中的突变体仅显示一个常染色体基因 财产; mus3O8基因。 这种独特的频谱的存在 在人类中仅有一种疾病的突变体中的诱变剂敏感性,一种 果蝇强烈建议MUS3O8基因编码一个功能 类似于Fanconi基因之一。 这个建议进一步 在芬科尼贫血细胞和MUS308的演示中支持 细胞表现出自发染色体的频率升高 畸变。 两种额外的稀有表型都是共同的 MUS3O8突变体和细胞缺乏FA-A基因。 这些是失败 在诱变治疗后恢复DNA合成和独特的 脱氧核糖核酸酶的改变。 因为Mus3O8突变体和FA-A 细胞共有四种稀有特性,因此有一个强大的 它们在功能上相关的概率。 这种潜在的功能同源性刺激了克隆的努力 果蝇Mus3O8基因为克隆人类类似物做准备。 该方法的可行性得到了许多示例的支持 从这些生物之一克隆的基因已采用 从替代生物体中恢复同源基因。 恢复 FA-A基因可以通过测试能力来确定验证 克隆基因以补充FA-A细胞的超敏反应 转染后交联剂。 这种方法已经 之所以选择,是因为所有直接的哺乳动物努力,包括一种方法 最近被用来克隆FA C基因,到目前为止未能恢复 FA-A基因。 由于基因克隆而选择了果蝇 在这种生物体中,通过遗传分析促进了 巨大的聚染色体和较小的基因组大小。 预计人类基因的恢复将使我们 合作者可以确定是否可以使用它来逆转 Fanconi贫血通过基因疗法的致命作用。 这种方法 与法科尼贫血特别相关,因为最常见 这种疾病中致死性的原因是骨髓细胞失败 在青春期晚期增殖。 这种疾病可以逆转 然而,Fanconi儿童是通过骨髓移植 可以使用兼容的供体。 但是,如果患者自己的干细胞 可以提供正常基因,然后每个人都可以服务 作为他或她自己的捐助者。

项目成果

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