Investigating and modeling MYD88L265P and co-occurring mutations in mature B-cell malignancies

研究和建模 MYD88L265P 和成熟 B 细胞恶性肿瘤中同时发生的突变

基本信息

  • 批准号:
    10670435
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 43.68万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2022
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2022-08-01 至 2027-07-31
  • 项目状态:
    未结题

项目摘要

Project Abstract Non-Hodgkin lymphomas (NHLs) of B-cell type, a heterogenous group of lymphoid malignancies, are among the most common cancers worldwide, accounting for about 4% of all cancers. A dramatic rise in incidence of NHLs worldwide during the past decades has sparked intense research efforts to understand their pathogenesis. Genomics studies have uncovered many novel genomic alterations in NHLs, but these remain to be functionally validated and characterized. Among the most common of the genomic alterations is a missense mutation that results in leucine-to-proline substitution at position 265 in MYD88 (MYD88L265P), an adaptor protein that activates oncogenic NF-κB signaling. The MYD88L265P mutation is exceptionally frequent in lymphoplasmacytic lymphoma (LPL) and activated B-cell type of diffuse large B-cell lymphoma (ABC-DLBCL). While inhibition of MYD88L265P adversely impacts the survival of LPL and ABC-DLBCL cells, its role in lymphoma initiation remains to be clarified. Therefore, to elucidate the lymphomagenic potential of MYD88L265P we generated conditional transgenic mice overexpressing human wild-type (hMYD88WT) or mutant (hMYD88L265P) proteins in activated B-cells. Although abundance of both proteins and p65 NF-κB nuclear translocation was increased in transgenic GC B- cells, we observed that: (i) the MYD88L265P protein differed from the MYD88WT in its stability, ease of aggregation, and downstream activity; (ii) hMYD88WT did not produce detectable phenotypic alterations, but hMYD88L265P promoted with high frequency and long latency, a non-clonal, low-grade B-cell lymphoproliferative disorder resembling human LPL, which occasionally underwent transformation to ABC-DLBCL, suggesting that MYD88L265P is insufficient by itself to drive neoplastic transformation of mature B-cells, and that secondary cooperating genetic alterations are needed. In line with our findings, introduction of MYD88L265P into primary B- cells was recently shown to induce negative feedback mechanisms mediated by TNFAIP3, a negative regulator of NF-κB pathway residing on Chr6q, along with other important tumor suppressors. Notably, Chr6q deletions are observed in almost half of LPL cases with small somatic deletions present in up to 80% of patients with MYD88L265Pmutation and in ABC-DLBCL. Importantly, Chr6q losses are not detected in human MYD88WT LPL patients, indicating that repression of 6q-related signaling is a critical pathogenetic step specifically in MYD88L265P-induced LPL. These results indicate that MYD88L265P possesses unique biochemical and functional properties, and suggest that the hMYD88WT and hMYD88L265P transgenic mice constitute an ideal model system in which to investigate these properties, as well as the secondary cooperating genetic alterations that are necessary to fully develop a clonal LPL phenotype and its eventual progression to ABC-DLBCL. Here we propose to investigate the role of the MYD88L265P mutation, Chr6q deletion (Chr10q in mice) as well as other LPL- associated loss-of-function gene mutations in B-cell development and function as well as the pathogenesis of LPL and ABC-DLBCL, and to develop a preclinical mouse models of LPL and ABC-DLBCL for testing therapies.
项目摘要 B 细胞型非霍奇金淋巴瘤 (NHL) 是一组异质性淋巴恶性肿瘤,属于 全世界最常见的癌症,约占所有癌症的 4% NHL 发病率急剧上升。 过去几十年来,世界范围内引发了深入的研究工作,以了解其发病机制。 基因组学研究发现了 NHL 中许多新的基因组改变,但这些改变在功能上仍然存在问题。 最常见的基因组改变之一是错义突变。 导致 MYD88 (MYD88L265P) 中 265 位亮氨酸替换为脯氨酸,MYD88 是一种接头蛋白,可激活 致癌性 NF-κB 信号传导在淋巴浆细胞淋巴瘤中异常常见。 (LPL) 和激活的 B 细胞型弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (ABC-DLBCL),同时抑制 MYD88L265P。 对 LPL 和 ABC-DLBCL 细胞的存活产生不利影响,其在淋巴瘤发生中的作用仍有待研究 因此,为了阐明 MYD88L265P 的致淋巴瘤潜力,我们产生了条件转基因。 在激活的 B 细胞中过度表达人类野生型 (hMYD88WT) 或突变型 (hMYD88L265P) 蛋白的小鼠。 尽管转基因 GC B 中蛋白质和 p65 NF-κB 核转位的丰度有所增加 细胞中,我们观察到:(i) MYD88L265P 蛋白在稳定性、易于聚集方面与 MYD88WT 不同, 和下游活性;(ii) hMYD88WT 未产生可检测的表型改变,但 hMYD88L265P 以高频率和长潜伏期促进,一种非克隆、低级别 B 细胞淋巴增殖性疾病 类似于人类 LPL,暂时转变为 ABC-DLBCL,这表明 MYD88L265P 本身不足以驱动成熟 B 细胞的肿瘤转化,并且次级 根据我们的发现,需要将 MYD88L265P 引入初级 B-中。 最近显示细胞可诱导由负调节因子 TNFAIP3 介导的负反馈机制 NF-κB 通路位于 Chr6q 上,以及其他重要的肿瘤抑制因子,值得注意的是 Chr6q 缺失。 在几乎一半的 LPL 病例中观察到,高达 80% 的患者中存在小体细胞缺失 重要的是,在人类 MYD88WT LPL 中未检测到 MYD88L265P 突变和 ABC-DLBCL。 患者,表明 6q 相关信号传导的抑制是关键的致病步骤,特别是在 这些结果表明MYD88L265P具有独特的生化和功能。 性质,并表明 hMYD88WT 和 hMYD88L265P 转基因小鼠构成了理想的模型系统 来研究这些特性,以及次级协同遗传改变 充分发展克隆性 LPL 表型及其最终进展为 ABC-DLBCL 所必需的。 研究 MYD88L265P 突变、Chr6q 缺失(小鼠中的 Chr10q)以及其他 LPL- 的作用 B 细胞发育和功能中相关的功能丧失基因突变以及 B 细胞的发病机制 LPL 和 ABC-DLBCL,并开发 LPL 和 ABC-DLBCL 的临床前小鼠模型用于测试疗法。

项目成果

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