Exosomal Thomsen-Friedenreich glycoantigen as a new biomarker for lung cancer screening and early detection

外泌体 Thomsen-Friedenreich 糖抗原作为肺癌筛查和早期检测的新生物标志物

基本信息

  • 批准号:
    10670439
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 21.96万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2022
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2022-08-01 至 2024-07-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

PROJECT SUMMARY Although lung cancer mortality has improved in recent years, it remains the leading cancer killer worldwide. Low dose computed tomography (CT) scan screening in high-risk patients has shown improved cancer-specific survival, however, it carries >95% of false-positive rate, a subsequent risk of unnecessary invasive diagnostic biopsy, and repeated radiation exposure. Liquid biopsy assays have been developed to overcome these challenges and to enhance the diagnostic accuracy of CT-screened lung nodules. Among many biomarkers, tumor-derived exosomes (TEXs) have emerged as potent cancer biomarkers. We have discovered a new exosomal marker, Thomsen-Friedenreich glycoantigen (TF-Ag-α; Galβ1-3GalNAc alpha), as a potential biomarker for lung cancer early detection. TF-Ag-α is a unique target expressed on the cell surface of about 84% lung cancers (both nonsmall cell and small cell lung cancer) and other carcinomas (such as breast cancer, colon cancer, etc), but not on normal tissues. Currently there are no reports about TEX TF-Ag-α and its roles in the screening and early detection of lung cancer and other cancers. In this project, we select lung cancer as the disease model and aim to demonstrate the clinical utility of TEX TF-Ag-α in cancer liquid biopsy. To transform our discovery to clinical applications, we have developed a monoclonal antibody, JAA-F11, with high specificity to TF-Ag-α and a surface plasmon resonance (SPR)-based liquid biopsy assay to measure the levels of exosomal TF-Ag-α in blood. We have demonstrated, for the first time, that exosomes carry TF-Ag-α. More importantly, we successfully detected exosomal TF-Ag-α in as low as 10uL serum samples from both early stage and late stage nonsmall cell lung cancer (NSCLC) and small cell lung cancer (SCLC) patients, but little signals from those of normal controls. Based on our promising pilot data, we hypothesize that exosomal TF-Ag-α is a potent biomarker for lung cancer screening and early detection. In this project, we propose to (1) further develop the liquid biopsy assay and comprehensively characterize its sensing performances including analytical sensitivity (limit of detection, limit of quantitation), specificity, linear range, and repeatability; (2) demonstrate the diagnostic values of exosomal TF-Ag-α in lung cancer screening and early detection using both cell-derived exosomes and serum samples from well-defined cohorts of patients including lung cancer patients (both NSCLC and SCLC), individuals with benign pulmonary nodules at high risk of lung cancer and normal controls with no pulmonary nodules (total n=200). We aim to develop an effective cancer specific biomarker and an accurate liquid biopsy assay to complement the diagnosis of pulmonary nodules detected during low dose CT screening and to enhance the accuracy of low dose CT.
项目概要 尽管近年来肺癌死亡率有所下降,但它仍然是全球主要的癌症杀手。 高危患者的剂量计算机断层扫描 (CT) 扫描筛查显示癌症特异性有所改善 然而,它具有 >95% 的假阳性率,从而带来不必要的侵入性诊断的后续风险 已经开发了活检和重复辐射暴露测定法来克服这些问题。 挑战并提高 CT 筛查肺结节的诊断准确性 在许多生物标志物中, 肿瘤源性外泌体(TEX)已成为有效的癌症生物标志物。 外泌体标记物,Thomsen-Friedenreich 糖抗原(TF-Ag-α;Galβ1-3GalNAc α),作为潜在的 肺癌早期检测的生物标志物 TF-Ag-α 是约 84% 表达于细胞表面的独特靶点。 肺癌(非小细胞肺癌和小细胞肺癌)和其他癌症(如乳腺癌、结肠癌) 癌症等),但目前还没有关于 TEX TF-Ag-α 及其在正常组织中的作用的报道。 肺癌和其他癌症的筛查和早期发现 在这个项目中,我们选择肺癌作为筛查和早期发现。 疾病模型,旨在证明 TEX TF-Ag-α 在癌症液体活检中的临床效用。 我们的发现到临床应用,我们开发了单克隆抗体,JAA-F11,具有高特异性 TF-Ag-α 和基于表面等离子共振 (SPR) 的液体活检测定来测量 血液中的外泌体 TF-Ag-α 我们首次证明外泌体携带 TF-Ag-α。 重要的是,我们在低至 10uL 的早期血清样本中成功检测到了外泌体 TF-Ag-α。 和晚期非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC)患者,但信号很少 根据我们有希望的试验数据,我们发现外泌体 TF-Ag-α 是一种 用于肺癌筛查和早期检测的有效生物标志物在该项目中,我们建议(1)进一步开发。 液体活检测定并全面表征其传感性能,包括分析 灵敏度(检测限、定量限)、特异性、线性范围和重复性;(2) 证明 外泌体 TF-Ag-α 在肺癌筛查和早期检测中的诊断价值 外泌体和血清样本来自明确的患者队列,包括肺癌患者(非小细胞肺癌) 和 SCLC),具有肺癌高风险的良性肺结节个体和没有患肺癌的正常对照 我们的目标是开发一种有效的癌症特异性生物标志物和准确的肺结节。 液体活检可补充低剂量 CT 筛查期间检测到的肺结节的诊断 提高低剂量CT的准确性。

项目成果

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