Defective lysosome acidification in dystrophic neurites in Alzheimer's disease contributes to failure of autophagy

阿尔茨海默病营养不良的神经突中溶酶体酸化缺陷导致自噬失败

基本信息

  • 批准号:
    10670489
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 73.88万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2022
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2022-09-01 至 2024-08-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

Alzheimer’s disease is a national crisis and the burden of this terrible disease is rising. After decades of failure to produce a disease modifying treatment for Alzheimer’s disease, it is critical that we identify drug targets that are linked to causal mechanisms underlying the diverse neuropathological substrates of Alzheimer’s disease. Our research focuses on the function of lysosomes within an axonal structure called a dystrophic neurite. Dystrophic neurites form when axon segments pass near a β-amyloid plaque and become distended and clogged with lysosomes and related organelles. Tau aggregates are also present in some dystrophic neurites, so this pathology seems to link the major pathological hallmarks of Alzheimer’s disease. Because lysosomes are critical for protein homeostasis, we hypothesize that loss of function of these lysosomes is a key step in the formation of toxic protein aggregates. We demonstrated a pattern of changes in the function this pool of lysosomes which could be explained by failure of acidification, so in this proposal we will evaluate 1) whether lysosomes in dystrophic neurites are able to acidify and what molecular mechanisms may underlie failed acidification, 2) whether loss of lysosome acidification results in defective autophagy and accumulation of pathologic autophagic intermediates within dystrophic neurites and 3) the degree to which a novel Alzheimer’s disease genetic risk factor, RBFOX1, contributes to altered autophagy and pH regulation in neuronal lysosomes. For each of these aims, we leverage advanced in vitro methods including organotypic brain slice cultures from adult model animals and three-dimensional human neuronal cultures derived from induced pluripotent stem cells grown in a custom designed hydrogel matrix. Using live-imaging, we will quantitatively measure the pH in lysosomes in dystrophic neurites. We will conduct detailed neuropathological studies simultaneously in human and mouse model systems to identify altered distribution of vacuolar ATPase subunits, ARL1 and Golgin A4 which are key regulators of autophagy, and RBFOX1. Additionally, we want to understand the cognitive and neuropathological associations of each component of the molecular pathways that contribute to failed acidification, defective autophagy and tau aggregation, so we will leverage RNAseq and proteomic data from large clinical studies, in particularly the Religious Orders Study/Memory and Alzheimer’s Project, to ensure these pathways are functionally important. These synergistic streams of data will converge to robustly establish the mechanism and consequence of loss of lysosome acidification in dystrophic neurites and identify molecular targets for future drug discovery efforts.
阿尔茨海默氏病是一场民族危机,这种可怕疾病的燃烧正在上升。后 数十年未能针对阿尔茨海默氏病进行修改治疗的疾病,这是至关重要的 我们确定了与潜水员背后的因果机制相关的药物靶标 阿尔茨海默氏病的神经病理底物。我们的研究重点是 轴突结构中的溶酶体称为营养不良神经蛋白。营养不良的神经运动形成 轴突段通过在β-淀粉样菌斑附近,并散布并与 溶酶体和相关细胞器。 tau骨料也存在于某些营养不良的 神经运动,因此这种病理似乎与阿尔茨海默氏症的主要病理标志联系在一起 疾病。因为溶酶体对于蛋白质稳态至关重要,所以我们假设 这些溶酶体的功能是形成有毒蛋白聚集体的关键步骤。我们 证明了功能的变化模式,这种溶酶体可能是 通过酸化的失败解释,因此在此提案中,我们将评估1)是否在 营养不良的神经运动能够酸化,哪些分子机制可能是失败的基础 酸化,2)溶酶体酸化的丧失是否导致自噬和 病理自噬中间体在营养不良神经运动中的积累,3) 新型阿尔茨海默氏病遗传危险因素RBFOX1的程度有助于改变 神经元溶酶体中的自噬和pH调节。对于每个目标,我们都利用 先进的体外方法,包括成人模型动物的有机脑切片培养物 以及源自诱导多能干细胞的三维人神经元培养物 在定制设计的水凝胶基质中生长。使用现场模仿,我们将进行定量测量 营养不良神经运动中的溶酶体中的pH值。我们将进行详细的神经病理学研究 类似地,在人类和小鼠模型系统中,识别真空的变化分布 ATPase亚基,ARL1和Golgin A4,它们是自噬的关键调节剂和RBFOX1。 此外,我们想了解每种的认知和神经病理学关联 分子途径的成分导致酸化失败,自噬有缺陷 和Tau聚集,因此我们将利用大型临床研究的RNASEQ和蛋白质组学数据, 特别是宗教命令研究/记忆和阿尔茨海默氏症的项目,以确保这些 途径在功能上很重要。这些协同数据流将汇聚到稳健 建立营养不良中溶酶体酸化丧失的机制和结果 神经运动并确定未来药物发现工作的分子靶标。

项目成果

期刊论文数量(0)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)

数据更新时间:{{ journalArticles.updateTime }}

{{ item.title }}
{{ item.translation_title }}
  • DOI:
    {{ item.doi }}
  • 发表时间:
    {{ item.publish_year }}
  • 期刊:
  • 影响因子:
    {{ item.factor }}
  • 作者:
    {{ item.authors }}
  • 通讯作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ journalArticles.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ monograph.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ sciAawards.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ conferencePapers.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ patent.updateTime }}

Matthew Schrag其他文献

Matthew Schrag的其他文献

{{ item.title }}
{{ item.translation_title }}
  • DOI:
    {{ item.doi }}
  • 发表时间:
    {{ item.publish_year }}
  • 期刊:
  • 影响因子:
    {{ item.factor }}
  • 作者:
    {{ item.authors }}
  • 通讯作者:
    {{ item.author }}

{{ truncateString('Matthew Schrag', 18)}}的其他基金

Defective lysosomal membrane fission mediates axonal lysosome accumulation in dystrophic neurites in Alzheimer's disease.
溶酶体膜裂变缺陷介导阿尔茨海默病营养不良神经突中轴突溶酶体的积累。
  • 批准号:
    10674842
  • 财政年份:
    2019
  • 资助金额:
    $ 73.88万
  • 项目类别:
Defective lysosomal membrane fission mediates axonal lysosome accumulation in dystrophic neurites in Alzheimer's disease.
溶酶体膜裂变缺陷介导阿尔茨海默病营养不良神经突中轴突溶酶体的积累。
  • 批准号:
    9982738
  • 财政年份:
    2019
  • 资助金额:
    $ 73.88万
  • 项目类别:
Defective lysosomal membrane fission mediates axonal lysosome accumulation in dystrophic neurites in Alzheimer's disease.
溶酶体膜裂变缺陷介导阿尔茨海默病营养不良神经突中轴突溶酶体的积累。
  • 批准号:
    9812548
  • 财政年份:
    2019
  • 资助金额:
    $ 73.88万
  • 项目类别:
Defective lysosomal membrane fission mediates axonal lysosome accumulation in dystrophic neurites in Alzheimer's disease.
溶酶体膜裂变缺陷介导阿尔茨海默病营养不良神经突中轴突溶酶体的积累。
  • 批准号:
    10406342
  • 财政年份:
    2019
  • 资助金额:
    $ 73.88万
  • 项目类别:

相似国自然基金

成人型弥漫性胶质瘤患者语言功能可塑性研究
  • 批准号:
    82303926
  • 批准年份:
    2023
  • 资助金额:
    30 万元
  • 项目类别:
    青年科学基金项目
MRI融合多组学特征量化高级别成人型弥漫性脑胶质瘤免疫微环境并预测术后复发风险的研究
  • 批准号:
    82302160
  • 批准年份:
    2023
  • 资助金额:
    30 万元
  • 项目类别:
    青年科学基金项目
SMC4/FoxO3a介导的CD38+HLA-DR+CD8+T细胞增殖在成人斯蒂尔病MAS发病中的作用研究
  • 批准号:
    82302025
  • 批准年份:
    2023
  • 资助金额:
    30 万元
  • 项目类别:
    青年科学基金项目
融合多源异构数据应用深度学习预测成人肺部感染病原体研究
  • 批准号:
    82302311
  • 批准年份:
    2023
  • 资助金额:
    30 万元
  • 项目类别:
    青年科学基金项目

相似海外基金

成人T細胞白血病に対するCRISPR-Cas13を用いた遺伝子治療戦略の開発
使用 CRISPR-Cas13 开发成人 T 细胞白血病基因治疗策略
  • 批准号:
    24K11570
  • 财政年份:
    2024
  • 资助金额:
    $ 73.88万
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
成人末梢血(献血血液)に含まれる造血幹細胞を用いた血管再生医療の実現
利用成人末梢血(捐献血)中含有的造血干细胞实现血管再生医学
  • 批准号:
    24K10613
  • 财政年份:
    2024
  • 资助金额:
    $ 73.88万
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
成人診療科における小児期発症慢性疾患患者への成人移行支援ガイドラインの作成
制定指南,支持成人临床部门患有儿童期慢性疾病的患者过渡到成年
  • 批准号:
    24K13986
  • 财政年份:
    2024
  • 资助金额:
    $ 73.88万
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
成人期前期におけるBig Fiveパーソナリティの年齢変化と社会的投資の原則の検討
审视大五人格的年龄变化和成年早期社会投资的原则
  • 批准号:
    24K16817
  • 财政年份:
    2024
  • 资助金额:
    $ 73.88万
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
成人T細胞白血病リンパ腫におけるフマル酸ジメチルの効果と作用機序を明らかにする。
阐明富马酸二甲酯对成人T细胞白血病-淋巴瘤的作用及作用机制。
  • 批准号:
    24K18550
  • 财政年份:
    2024
  • 资助金额:
    $ 73.88万
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
{{ showInfoDetail.title }}

作者:{{ showInfoDetail.author }}

知道了