Translation regulation of the mesenchymal transition by the rRNA and mRNA m6A axis

rRNA 和 mRNA m6A 轴对间质转化的翻译调节

基本信息

项目摘要

PROJECT SUMMARY Currently there are no effective treatments that can cure metastatic breast cancer. The epithelial-to- mesenchymal transition (EMT) is a critical cancer cell plasticity and dedifferentiation program by which epithelial cells acquire pro-migratory and invasive mesenchymal properties. To initiate the EMT program, cancer cells need to receive pro-EMT signals, such as TGF from either neighboring tumor cells or from the microenvironment (surrounding stroma). Our research group made the unexpected finding that during TGFβ mediated EMT, Pol I rDNA transcription is: (1) driven by Snail, a transcription factor known to play a central role in orchestrating the mesenchymal Pol II dependent gene expression program required for cellular invasiveness and metastatic spread; (2) a concurrent loss of Myc occurs at rDNA genes; and (3) Snail forms a complex with METTL5 to enable that the newly made rRNA are m6A modified by METTL5 before the rRNA is incorporated into the mature ribosome; (4) Snail also forms a complex with METTL3 and may therefore direct m6A modifications of selective mRNAs; (5) the m6A marked mRNAs enables recruitment of the non-canonical DAP5/eIF3d/METTL3 translation complex to drive selective m6A marked mRNA translation in the mesenchymal state; and (6) METTL5 is required for execution of the EMT program, as silencing of METTL5 prevents cells from undergoing EMT. The focus of this grant application is to gain a deeper molecular understanding of Pol I rDNA transcription, METTL5 m6A modified rRNA and ribosomes and why selective DAP5/eIF3d mediated translational control is essential for orchestrating breast cancer cell plasticity in EMT, its role in breast cancer metastatic progression, and how Snail orchestrates and coordinates the m6A rRNA/mRNA axis. This knowledge will ultimately inform how targeting Pol I machinery, specialized ribosomes and translation control could represent a novel therapy specifically targeting the plastic, non-proliferating and chemo-resistant EMT cells fueling tumor reoccurrence and metastasis.
项目概要 目前尚无有效的治疗方法可以治愈转移性乳腺癌。 间质转化(EMT)是一种关键的癌细胞可塑性和去分化程序,通过该程序,上皮细胞 细胞获得促迁移和侵袭性间质特性,以启动 EMT 程序,癌细胞。 需要接收促 EMT 信号,例如来自邻近肿瘤细胞或来自肿瘤细胞的 TGF 微环境(基质周围)。 我们的研究小组意外地发现,在TGFβ介导的EMT过程中,Pol I rDNA转录 是:(1) 由 Snail 驱动,Snail 是一种已知在协调间充质 Pol II 中发挥核心作用的转录因子 (2)细胞侵袭和转移扩散所需的并发依赖性基因表达程序; Myc 的丢失发生在 rDNA 基因上;(3) Snail 与 METTL5 形成复合物,使新产生的 rRNA在整合到成熟核糖体之前是通过METTL5进行m6A修饰的(4)Snail也; 与 METTL3 形成复合物,因此可以指导选择性 mRNA 的 m6A 修饰 (5) m6A; 标记的 mRNA 能够招募非规范的 DAP5/eIF3d/METTL3 翻译复合物来驱动 间充质状态下选择性 m6A 标记的 mRNA 翻译;以及 (6) METTL5 是执行过程所必需的; EMT 程序,因为 METTL5 的沉默会阻止细胞进行 EMT。 本次资助申请的重点是获得对 Pol I rDNA 更深入的分子了解 转录、METTL5 m6A 修饰的 rRNA 和核糖体以及为什么选择性 DAP5/eIF3d 介导 翻译控制对于在 EMT 中协调乳腺癌细胞可塑性至关重要,其在乳腺癌中的作用 癌症转移进展,以及 Snail 如何编排和协调 m6A rRNA/mRNA 轴。 这些知识最终将告诉我们如何靶向 Pol I 机器、专门的核糖体和翻译 控制可能代表一种专门针对塑料、不增殖和化疗耐药的新疗法 EMT 细胞促进肿瘤复发和转移。

项目成果

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