The role of cell-specific TLR4 in Diabetic Peripheral Neuropathy

细胞特异性 TLR4 在糖尿病周围神经病变中的作用

基本信息

  • 批准号:
    10662277
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 19.5万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2022
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2022-07-08 至 2025-05-31
  • 项目状态:
    未结题

项目摘要

Abstract With an annual occurrence of over 200,000 cases per year, painful diabetic peripheral neuropathy is a leading debilitating disorder in the United States. The mechanisms that underlay its development are highly sought after, because current therapeutics fail to offer relief in over half of patients. A high-fat western diet and obesity play crucial roles in neuronal hyperexcitability that lead to painful diabetic peripheral neuropathy. In certain instances, evidence dissociates diet, diabetes, and obesity, and understanding these disparate mechanisms of action will play a divisive role in identifying therapeutic targets that can modulate neuronal activity. Peripheral sensory neurons express toll-like receptor 4 (TLR4), a receptor whose agonist are dietary free fatty acids, dietary sugar metabolites (methylglyoxal), and danger-associated molecular pattern (DAMPs) expressed during diabetes (HMGB1). This suggests that neurons can be directly activated by TLR4 agonists from various sources to play a role in plasticity leading to painful states during diabetic peripheral neuropathy. Moreover, macrophages are closely situated next to peripheral sensory neurons, express TLR4, and release additional pro-nociceptive factors that sensitize neurons. This study will focus on the peripheral nervous system, utilizing genetic tools to clarify the minimum circuitry necessary to mediate TLR4-dependent activation of DRG nociceptive neurons in developing diet-induced/diabetic neuropathic pain. A key feature of this proposal is that we will study the physiological relevance of TLR4 in specific cell populations in vivo to determine whether nociceptor or macrophage TLR4 is sufficient for the development of diabetic neuropathic pain. We will take advantage of the cre-lox transgenic system offering cell-specific reactivation of TLR4 using newly developed null-reactivatable mice. We have crossed these animals with Nav1.8-cre (sensory neuron) and LysM-cre (macrophage) animals to assess these particular populations in developing neuropathic pain in response to diabetes, diet, or obesity. Our research is aimed at understanding mechanisms driving chronic pain and moving these molecular insights toward new therapeutic strategies for pain alleviation. To accomplish these goals we propose the following specific aims: 1) Determine the role of neuron-specific vs. macrophage-specific TLR4 to develop neuropathic pain and 2) Determine the contribution of dietary components as cell-specific TLR4 agonists to induce sensitization and pain states. These studies will hopefully point to novel therapeutic avenues for the treatment and prevention of diabetic pain by targeting nociceptor and macrophage TLR4 signaling and identify elusive mechanisms through, diet, obesity or diabetes.
抽象的 疼痛性糖尿病周围神经病变每年发生超过 200,000 例,是一种主要的疾病 美国的衰弱性疾病。其发展背后的机制备受追捧 之后,因为目前的治疗方法无法为超过一半的患者提供缓解。高脂肪的西方饮食和肥胖 在导致疼痛的糖尿病周围神经病变的神经元过度兴奋中起关键作用。在某些 例如,证据将饮食、糖尿病和肥胖分开,并了解这些不同的机制 行动将在确定可调节神经元活动的治疗靶点方面发挥分裂作用。周边 感觉神经元表达 Toll 样受体 4 (TLR4),该受体的激动剂是膳食游离脂肪酸, 膳食糖代谢物(甲基乙二醛)和危险相关分子模式(DAMP)的表达 糖尿病期间(HMGB1)。这表明神经元可以直接被来自不同来源的 TLR4 激动剂激活。 来源在可塑性中发挥作用,导致糖尿病周围神经病变期间的疼痛状态。而且, 巨噬细胞紧邻外周感觉神经元,表达 TLR4,并释放额外的 TLR4 使神经元敏感的促伤害感受因子。这项研究将重点关注周围神经系统,利用 阐明介导 TLR4 依赖性 DRG 激活所需的最小电路的遗传工具 饮食引起的/糖尿病神经性疼痛中的伤害性神经元。 该提案的一个关键特点是我们将研究 TLR4 在特定细胞中的生理相关性 体内群体以确定伤害感受器或巨噬细胞 TLR4 是否足以发育 糖尿病神经性疼痛。我们将利用 cre-lox 转基因系统提供细胞特异性 使用新开发的不可再激活小鼠重新激活 TLR4。我们已经将这些动物与 Nav1.8-cre(感觉神经元)和 LysM-cre(巨噬细胞)动物来评估这些特定群体 因糖尿病、饮食或肥胖而出现神经性疼痛。我们的研究旨在了解 驱动慢性疼痛的机制,并将这些分子见解转化为新的治疗策略 缓解疼痛。为了实现这些目标,我们提出以下具体目标: 1) 确定 神经元特异性 TLR4 与巨噬细胞特异性 TLR4 产生神经性疼痛的作用,以及 2) 确定贡献 饮食成分作为细胞特异性 TLR4 激动剂来诱导敏化和疼痛状态。 这些研究有望为治疗和预防糖尿病指明新的治疗途径 通过靶向伤害感受器和巨噬细胞 TLR4 信号传导来缓解疼痛,并通过饮食、饮食等方式识别难以捉摸的机制 肥胖或糖尿病。

项目成果

期刊论文数量(3)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
High-fat diet causes mechanical allodynia in the absence of injury or diabetic pathology.
  • DOI:
    10.1038/s41598-022-18281-x
  • 发表时间:
    2022-09-01
  • 期刊:
  • 影响因子:
    4.6
  • 作者:
    Tierney, Jessica A.;Uong, Calvin D.;Lenert, Melissa E.;Williams, Marisa;Burton, Michael D.
  • 通讯作者:
    Burton, Michael D.
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