Spatially resolved, single cell biomarkers of B cell lymphoma

B 细胞淋巴瘤的空间分辨单细胞生物标志物

基本信息

  • 批准号:
    10522993
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 61.62万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2022
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2022-08-01 至 2027-07-31
  • 项目状态:
    未结题

项目摘要

Project Summary/Abstract Diffuse Large B-Cell Lymphoma (DLBCL) is the most common form of Non-Hodgkin Lymphoma (NHL). DLBCL tumors are highly heterogeneous and molecular profiling has revealed up to six distinct prognostically relevant sub-groups, however these classifications are primarily based on profiles of the malignant cells. Non-malignant cells in the tumor immune microenvironment (TME) can be powerful modulators of tumor growth and can be targeted for cancer therapy, yet biomarkers that include TME elements have not been developed. We hypothesize that successful development of next generation immune targeting therapies for lymphoma will require spatially resolved, highly multiplexed single cell based biomarkers of TME composition and structure. In this study we propose to perform imaging mass cytometry analysis (IMC) on over 2000 cases of aggressive B cell lymphoma with the following aims: Specific Aim 1: Validate spatially-derived protein biomarkers of DLBCL outcomes (n-830 patients). Specific Aim 2: Analyze the single cell topology of histologically diverse aggressive B cell lymphomas (n=1380) to identify shared TME based biomarkers across all aggressive B cell lymphoma. Specific Aim 3: Determine which TME elements modulate chemoresistance and mediate response to immune therapies in lymphoma through in vitro model systems. In the first two Aims, we will apply our novel abundance weighted score (M-score), developed specifically for IMC analysis, to validate candidate biomarkers (such as PD-L1+/CCR4+/TIM-3+) and identify new biomarkers. We will also apply our single cell spatial clustering algorithm, Regions of Immune Cell Organization (RICO), to identify tumor-immune spatial clusters that are associated with clinical outcome. The spatial resolved, single cell, highly multiplexed, digital image analysis proposed here will have clinical impact for the ~80,000 new US cases of NHL. Specific Aim 1 will validate and discover protein biomarkers in a image format familiar to pathologists allowing for seamless clinical adoption, Specific Aim 2 will refine methods for spatial systems biology applied to challenging lymphoma types, and Specific Aim 3 will allow pre-clinical validation of prognostic and predictive biomarkers.
项目摘要/摘要 弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)是非霍奇金淋巴瘤(NHL)最常见的形式。 DLBCL 肿瘤是高度异质的,分子谱分析已显示多达六个不同的预后相关 但是,这些分类主要基于恶性细胞的谱。非恶性 肿瘤免疫微环境(TME)中的细胞可以是肿瘤生长的强大调节剂,可以是 尚未开发针对癌症治疗的癌症治疗,但包括TME元素在内的生物标志物尚未开发出来。我们 假设成功发展下一代免疫靶向淋巴瘤 将需要空间分辨,高度多重的单细胞基于TME组成和 结构。在这项研究中,我们建议对2000多个案例进行成像质量细胞仪分析(IMC) 具有以下目的的侵略性B细胞淋巴瘤:特定目标1:验证空间衍生的蛋白质生物标志物 DLBCL结局(N-830患者)。特定目的2:分析组织学多样化的单细胞拓扑 积极的B细胞淋巴瘤(n = 1380),以识别所有侵略性B细胞中共享的基于TME的生物标志物 淋巴瘤。特定目标3:确定哪些TME元素调节化学抗性并介导反应 通过体外模型系统进行淋巴瘤的免疫疗法。在前两个目标中,我们将应用我们的小说 丰度加权评分(M-SCORE),专门用于IMC分析,以验证候选生物标志物 (例如PD-L1+/CCR4+/TIM-3+)并识别新的生物标志物。我们还将应用我们的单细胞空间 聚类算法,免疫细胞组织(RICO)的区域,以识别肿瘤免疫簇 与临床结果有关。空间解析,单元,高度多路复用,数字图像 此处提出的分析将对约80,000个新的NHL病例产生临床影响。具体目标1将验证 并以病理学家熟悉的图像格式发现蛋白质生物标志物,允许无缝临床 采用,特定目标2将改进用于挑战淋巴瘤的空间系统生物学的方法 类型和特定目标3将允许对预后和预测生物标志物进行临床前验证。

项目成果

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