Developing a Gene-Based Approach for Lasting Protection from Opioid Use Disorder
开发基于基因的方法来持久保护阿片类药物使用障碍
基本信息
- 批准号:10641681
- 负责人:
- 金额:$ 4.77万
- 依托单位:
- 依托单位国家:美国
- 项目类别:
- 财政年份:2022
- 资助国家:美国
- 起止时间:2022-06-07 至 2025-06-06
- 项目状态:未结题
- 来源:
- 关键词:AffectAffinityAgonistAttenuatedBehaviorBehavioralBilateralBindingBiological AssayBiosensorBrainCellsCoupledData CorrelationsDevelopmentDisinhibitionDopamineEctopic ExpressionExhibitsFailureFentanylFiberGenesGoalsHeroinInterventionLigandsLocomotionLogicMediatingMental disordersMethodsModalityMonitorMorbidity - disease rateMusMutationNeuronsNucleus AccumbensOpioidOpioid PeptidePathway interactionsPhotometryPhysiologicalPropertyPublic HealthReactionReceptor ActivationReceptor InhibitionRelapseRewardsRotationSelf AdministrationSignal TransductionTestingTherapeuticTherapeutic UsesTrainingVariantVentral Tegmental AreaViral VectorWorkaddictioncomorbiditydesigner receptors exclusively activated by designer drugsdopaminergic neuroneffective interventionendogenous opioidsfentanyl self-administrationgamma-Aminobutyric Acidmortalitymu opioid receptorsmutantnovelnovel strategiesopioid abuseopioid use disorderpreventreceptorreceptor expressionresponsetooltranslational approachtreatment strategy
项目摘要
PROJECT SUMMARY
Opioid use disorders pose a substantial public health burden, with consistently high rates of morbidity
and mortality. Though many interventions exist, all modalities suffer some degree of treatment nonadherence
and response failure, which suggests a need for more effective solutions. When bound to Gi-coupled Mu opioid
receptors (MuORs) in ventral tegmental area (VTA) GABAergic neurons, opioids cause disinhibition of VTA
dopaminergic neurons, which then increases dopamine release in the nucleus accumbens (NAc), a key driver
of reward signaling in the brain. Various methods of modulating VTA activity have been found to modify
opioid-seeking behavior, but little work has been done to take this information in a therapeutic direction.
Inspired by recent work using inhibitory DREADDs to attenuate heroin seeking behavior, this project seeks to
utilize the MuOR itself as a means to inhibit reward signaling in a way that has clear translational value.
The MuOR mutation D114(2.50)N is one of the best characterized variants of this receptor, and is
known to exhibit a significant reduction in binding affinity and potency for various opioid ligands compared to
the wild-type receptor. This mutant, which will be referred to as LAMuOR (Low Affinity Mu Opioid Receptor),
may be exploited to create a genetically encoded tool that, when expressed in the VTA, inhibits the response of
the reward pathway to exogenously administered opioids, while remaining unresponsive to endogenous
ligands. Thus, the goal of this project is to test the hypothesis that LAMuOR suppresses opioid taking by
responding preferentially to opioids of abuse – such as during fentanyl self-administration – while remaining
unresponsive during physiological reward signaling. If successful, LAMuOR may ultimately prove to be a novel
translational strategy by which a single treatment could confer life-long protection from opioid use disorders.
项目概要
阿片类药物使用障碍造成巨大的公共卫生负担,发病率持续较高
尽管存在许多干预措施,但所有方式都存在一定程度的治疗不依从性。
和反应失败,这表明当与 Gi 偶联 Mu 阿片类药物结合时需要更有效的解决方案。
腹侧被盖区 (VTA) 受体 (MuOR) GABA 能神经元、阿片类药物导致 VTA 去抑制
多巴胺能神经元,然后增加伏隔核 (NAc) 中多巴胺的释放,这是一个关键驱动因素
已发现调节 VTA 活动的各种方法可以改变大脑中的奖励信号传导。
寻求阿片类药物的行为,但几乎没有做任何工作来将这些信息用于治疗方向。
受到最近使用抑制性 DREADD 来减弱海洛因寻求行为的研究的启发,该项目旨在
利用 MuOR 本身作为抑制奖励信号传导的手段,从而具有明确的翻译价值。
MuOR 突变 D114(2.50)N 是该受体特征最明确的变体之一,
已知与各种阿片类配体相比,其结合亲和力和效力显着降低
该突变体被称为 LAMuOR(低亲和力 Mu 阿片受体),
可能被用来创建一种基因编码工具,当它在 VTA 中表达时,会抑制
外源性阿片类药物的奖励途径,同时对内源性阿片类药物保持无反应
因此,该项目的目标是检验 LAMuOR 通过抑制阿片类药物服用的假设。
优先应对滥用阿片类药物(例如芬太尼自我给药期间),同时保持
如果成功,LAMuOR 最终可能会被证明是一种新颖的药物。
一种转化策略,通过这种策略,单一治疗可以提供终身保护,避免阿片类药物使用障碍。
项目成果
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专著数量(0)
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会议论文数量(0)
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