Benzene exposure promotes neuroinflammation and metabolic dysregulation

接触苯会促进神经炎症和代谢失调

基本信息

  • 批准号:
    10445653
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 41.02万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2022
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2022-04-01 至 2027-01-31
  • 项目状态:
    未结题

项目摘要

ABSTRACT Benzene is a prominent volatile organic compound (VOCs) that is present in water, food, paint, detergents, vehicle exhaust, tobacco smoke, and e-cigarette vapors. Exposure to low doses of environmental benzene in urban areas has been implicated in increasing the risk for metabolic dysfunction across all ages. However, a direct link between exposure to low-dose benzene and metabolic homeostasis is not yet established. Using the limited available literature on environmental exposure to benzene and its metabolic outcomes, we performed a preliminary meta-analysis and found a positive association between exposure to benzene and metabolic impairments. Our preliminary studies provide strong evidence that chronic exposure to benzene at varying low doses, modeling human exposure routes, induces significant insulin resistance and hyperglycemia in rodents. Neuroinflammation is increasingly recognized as one of the causal factors in the pathology of metabolic diseases. Glial cells (microglia and astrocytes) have recently garnered specific attention for their role in neuroinflammatory responses in metabolic disorders. Microglia, produce various pro-inflammatory molecules that are critical for the development of peripheral metabolic imbalance and insulin resistance via hypothalamic inflammation. We show that benzene exposure at several low doses relevant to occupational and environmental exposure promotes robust hypothalamic glial activation and elevation in the hypothalamic inflammatory IKKβ/NF-κB signaling pathway followed by the induction of endoplasmic reticulum (ER) stress response. Our central hypothesis is that benzene-induced changes in microglial function and IKKβ/NF-κB signaling underlie changes in whole-body glucose homeostasis and metabolic responses. This hypothesis will be assessed with a novel murine model of air-pollution combining molecular, genetic, and physiological approaches designed to manipulate both the number and the inflammatory activation state of resident microglia in the following Specific Aims: 1) To determine the contribution of exposure to low benzene concentrations to neuroinflammation and metabolic regulation; 2) To determine the role of central IKKβ/NF-κB inflammatory mechanism in a benzene-induced metabolic imbalance: 3) To determine the cellular and molecular interplay between microglia neuroinflammation and ER stress response triggered by benzene exposure. The proposed research will, for the first time, directly assess the role of benzene-induced changes in glial function and inflammatory signaling in regulating whole-body metabolism. Such a study will be of importance for shaping public health policy regarding benzene exposure and its role in predisposition to develop metabolic diseases.
抽象的 苯是一种重要的挥发性有机化合物 (VOC),存在于水、食品、油漆、 清洁剂、汽车尾气、烟草烟雾和电子烟蒸气。 城市地区的环境苯与增加代谢风险有关 然而,接触低剂量苯与所有年龄段的功能障碍之间存在直接联系。 使用有限的现有文献尚未建立代谢稳态。 为了了解苯的环境暴露及其代谢结果,我们进行了初步研究 荟萃分析发现苯暴露与代谢之间呈正相关 我们的初步研究提供了强有力的证据表明长期接触苯会造成损害。 在不同的低剂量下,模拟人类暴露途径,诱导显着的胰岛素抵抗 啮齿类动物的神经炎症越来越被认为是病因之一。 最近,神经胶质细胞(小胶质细胞和星形胶质细胞)的病理学因素。 因其在代谢紊乱的神经炎症反应中的作用而受到特别关注。 小胶质细胞产生各种促炎分子,对炎症的发展至关重要 我们表明,下丘脑炎症导致外周代谢失衡和胰岛素抵抗。 与职业和环境相关的几种低剂量苯暴露 暴露促进下丘脑神经胶质细胞的强烈激活和下丘脑神经胶质细胞的升高 炎症 IKKβ/NF-κB 信号通路随后诱导内质网 (ER)应激反应我们的中心假设是苯引起的小胶质细胞的变化。 功能和 IKKβ/NF-κB 信号传导是全身葡萄糖稳态变化的基础 该假设将通过一种新型的空气污染小鼠模型进行评估。 结合分子、遗传和生理学方法来操纵 以下具体情况中常驻小胶质细胞的数量和炎症激活状态 目的: 1) 确定暴露于低苯浓度对 神经炎症和代谢调节;2)确定中枢IKKβ/NF-κB的作用 苯诱导的代谢失衡中的炎症机制:3) 确定细胞 小胶质细胞神经炎症和内质网应激反应触发之间的分子相互作用 拟议的研究将首次直接评估苯暴露的作用。 苯诱导的神经胶质功能和炎症信号调节全身的变化 这样的研究对于制定有关新陈代谢的公共卫生政策具有重要意义。 苯暴露及其在代谢疾病易感性中的作用。

项目成果

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