Directed Evolution of Halogenases for Small Molecule Functionalization

用于小分子功能化的卤化酶的定向进化

基本信息

  • 批准号:
    10425376
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 31.7万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2015
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2015-08-15 至 2024-06-30
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

Project Summary Halogenated organic compounds are used extensively as building blocks, synthetic intermediates, and end use products for pharmaceutical and agrochemical applications. The utility of these compounds, including their biological activity, arises from the reactivity and physical properties uniquely conferred to them by halogen substitution. The importance of halogenation and limitations associated with current halogenation methods prompted us to develop new halogenation catalysts. This proposal outlines the evolution of flavin dependent halogenases (FDHs) and Fe(II) α-ketoglutarate dependent halogenases (FeDHs) for a range synthetic methods involving selective halogenation and related (i.e. pseudohalogen) atom transfer reactions. Work completed in the concluding project period included the first first examples of FDH directed evolution to improve the substrate scope, selectivity, and reactivity of these enzymes for practical synthetic applications. Structural, kinetic, and computational methods have since been used to provide rigorous characterization of the engineered enzymes and to inform subsequent engineering efforts. In the proposed project period, more advanced synthetic applications of these enzymes, including halogenation of electron deficient substrates, sequential halogenation/cross-coupling for lead diversification, and enantioselective halogenation will be pursued. In a major new direction, FeDHs will also be evolved to catalyze non-directed site-selective sp3 C-H halogenation, azidation, and other atom transfer reactions. These FDH and FeDH efforts will involve new advances in genome mining and directed evolution methodology to expedite the identification and optimization of enzymes for non-native catalysis, C-H bond functionalization, and synthetic applications.
项目摘要 卤化有机综合被广泛用作构建块,合成中间体和ED 将产品用于药物和农业化学应用。 生物学活性,由卤素赋予它们独特的反应性和物理特性的损害 变电站。 促使我们发展了新的卤素化催化剂。 卤代(FDHS)和Fe(II)α-酮戊二酸卤代卤代(FEDHS)合成范围 涉及选择性卤素化和相关(即假alalagen)原子转移现实的方法。 在结论项目期间编译的工作包括FDH指示进化的第一个示例 为了提高酶对实用合成应用的底物范围,选择性和反应性。 从那以后使用结构,动力学和计算方法已被严格表征 工程酶并在拟议的项目期间为随后的工程工作提供了信息。 这些酶的高级合成应用,包括电子防护底物的检查, 铅卤素化/交叉耦合,用于铅多样化,对映选择性检查将是 朝着主要的新方向追捕,Fedhs也将进化为催化非导向的SP3 C-H 卤素化,静脉和其他原子转移重复。 基因组开采和定向进化方法的进步,以加快识别和优化 用于非新催化,C-H键功能化和合成应用的酶的酶。

项目成果

期刊论文数量(24)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Flavin-dependent halogenases catalyze enantioselective olefin halocyclization.
  • DOI:
    10.1038/s41467-021-23503-3
  • 发表时间:
    2021-06-01
  • 期刊:
  • 影响因子:
    16.6
  • 作者:
    Mondal D;Fisher BF;Jiang Y;Lewis JC
  • 通讯作者:
    Lewis JC
Late-Stage Diversification of Biologically Active Molecules via Chemoenzymatic C-H Functionalization.
  • DOI:
    10.1021/acscatal.5b02558
  • 发表时间:
    2016-03-04
  • 期刊:
  • 影响因子:
    12.9
  • 作者:
    Durak LJ;Payne JT;Lewis JC
  • 通讯作者:
    Lewis JC
Non-Native Anionic Ligand Binding and Reactivity in Engineered Variants of the Fe(II)- and α-Ketoglutarate-Dependent Oxygenase, SadA.
  • DOI:
    10.1021/acs.inorgchem.2c02872
  • 发表时间:
    2022-09-12
  • 期刊:
  • 影响因子:
    4.6
  • 作者:
    Chan, Natalie H.;Gomez, Christian A.;Vennelakanti, Vyshnavi;Du, Qian;Kulik, Heather J.;Lewis, Jared C.
  • 通讯作者:
    Lewis, Jared C.
Aromatic Halogenation by Using Bifunctional Flavin Reductase-Halogenase Fusion Enzymes.
Understanding and Improving the Activity of Flavin-Dependent Halogenases via Random and Targeted Mutagenesis.
  • DOI:
    10.1146/annurev-biochem-062917-012042
  • 发表时间:
    2018-06-20
  • 期刊:
  • 影响因子:
    16.6
  • 作者:
    Andorfer MC;Lewis JC
  • 通讯作者:
    Lewis JC
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