Comparative Animal Models of Viral Hepatitis

病毒性肝炎的比较动物模型

• 批准号: 10390452
• 负责人: Joy E Tomlinson
• 金额: $ 13.97万
• 依托单位: CORNELL UNIVERSITY
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2019
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2019-05-17 至 2024-04-30
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/10390452
• 关键词: Acute; Animal Model; Animals; Antibodies; Antiviral Agents; Biological Models; Cells; Chemistry; Chronic; Clinical; Complement; Consensus; Data; Development; Development Plans; Disease; Educational process of instructing; Environment; Enzymes; Equus caballus; Exposure to; Faculty; Fellowship; Funding; Goals; Grant; Hepatitis; Hepatitis A; Hepatitis B; Hepatitis C virus; Hepatitis C-Like Viruses; Hepatitis Viruses; Hepatocyte; Hepatology; High Prevalence; Histopathology; Horse Diseases; Human; Human Parvovirus B19; Immune response; Immune system; Immunology; In Vitro; Individual; Infection; Institution; Internal Medicine; Investigation; Journals; Kinetics; Liver; Liver diseases; Measures; Medical; Medicine; Mentors; Modeling; Molecular; Molecular Virology; Names; Nucleic Acids; Outcome; Parvovirus; Pathogenesis; Pathogenicity; Pathology; Peripheral Blood Mononuclear Cell; Phase; Phenotype; Phylogenetic Analysis; Production; Quantitative Reverse Transcriptase PCR; Research; Research Personnel; Role; Satellite Viruses; Serology; Serum; Specialist; Study models; System; Techniques; Testing; Tissues; Training; Transfection; Tropism; Universities; Viral; Viral Load result; Viral Pathogenesis; Viral hepatitis; Virion; Virus; Virus Diseases; Virus Replication; Work; base; career; career development; chronic infection; co-infection; comparative; experience; experimental study; hepatic necrosis; human disease; in vivo; in vivo Model; innovation; insight; liver injury; novel; novel vaccines; particle; prevent; programs; response; seroconversion; stem cells; therapeutic development; tissue tropism; tool; transcriptome sequencing; transmission process; vaccine development; viral genomics; virology

PROJECT SUMMARY  The  study  of  animal  viruses  has  been  critical  for  understanding  basic  disease  mechanisms,  including  the  origin  and  pathogenesis  of  related  human  viruses.  In  this  proposal,  two  equine  hepatitis  viruses  will  be  studied  to  elucidate  mechanisms  of  viral  hepatitis  and  the  role  of  the  immune  system  in  pathology  and  viral  clearance.     Non-­primate hepacivirus (NPHV) is the closest relative of hepatitis C virus, and horses are the primary  host.  A  number  of  similarities  between  NPHV  in  horses  and  HCV  in  humans  have  been  demonstrated,  including liver tropism, the ability to cause persistent infection, delayed onset of immune responses coinciding  with mildly increased liver enzymes, and a relatively large diversity among isolates.   Equine  Parvovirus-­Hepatitis  (EqPV-­H)  was  recently  discovered  in  a  horse  with  serum  hepatitis,  also  known  as  Theiler’s  disease,  and  is  currently  considered  the  cause  of  that  disease.  Preliminary  data  demonstrate  multiple  similarities  between  EqPV-­H  in  horses  and  parvovirus  B19  in  humans,  including  high  prevalence  in  clinically  healthy  individuals,  rare  but  important  associations  with  fulminant  hepatitis  coincident  with seroconversion, and persistence in the serum and tissues for years.  Specific  aims  are  to  develop  molecular  and  cell-­based  systems  to  study  virus  neutralization,  entry,  replication,  and  virion  production,  with  the  goals  of  contributing  to  measures  preventing  transmission  and  obtaining  a  deeper  understanding  of  the  molecular  virology  of  these  new  viral  hepatitis  agents.  In  parallel,  in  vivo infections with NPHV and EqPV-­H in horses will be used to elucidate their tropism, course and outcome of  infection,  immune  responses,  and  pathology.  Together,  the  findings  of  these  studies  have  the  potential  to  transform  our  understanding  of  the  pathogenic  mechanisms  of  viral  hepatitis,  to  provide  a  model  system  for  vaccine  and/or  therapeutic  development,  and  to  revolutionize  veterinary  medical  practices  to  reduce  or  eliminate Theiler’s disease from horses.  The  proposed  studies  utilize  the  candidate’s  unique  qualifications  as  a  Large  Animal  Internal  Medicine  specialist  situated  within  a  veterinary  teaching  and  research  institution. Career  development  plans  will  include  mentoring from a team of highly qualified individuals, training in specific techniques of both in vitro and in vivo  virology  and  immunology,  and  broader  exposure  to  the  fields  of  virology  and  immunology  through  University  classes,  seminars  and  journal  clubs.  The  candidate  intends  to  submit  grants  for  further  federal  funding,  including  an  R21  or  R03  in  the  second  year  and  an  R01  in  the  final  year,  which  will  serve  to  achieve  independence.  This  work  will  allow  the  candidate  to  develop  a  niche  in  equine  hepatology  and  viral  pathogenesis that will serve to launch her into an academic faculty career as a veterinary clinician researcher.

项目摘要 对动物病毒的研究一直是理解基本疾病机制的批判性的 相关的人类病毒的起源和发病机理。 研究以阐明病毒肝炎的机制以及免疫系统在病理和病毒中的作用 清除。 非青少年肝病毒（NPHV）是丙型肝炎病毒的最接近的亲戚，马是主要的 已经证明了宿主的NPHV和人类HCV的许多相似之处 包含肝脏的肝脏，引起持续感染的能力，免疫反应的延迟开始 肝酶有轻度增加，分离株之间相对较大的多样性。 最近在患有血清肝炎的马中发现了马细偏病毒 - 肝炎（EQPV-H） 预先数据。 在马匹中的EQPV-H与人类的细小病毒B19（包括高高）之间表明了多个相似之处。 临床健康个体的患病率，与暴发性肝炎的罕见但重要的关联 多年来，血清转化和血清和组织的持久性。 具体目的是开发分子和基于细胞的系统来研究病毒中和，进入， 复制和病毒体的生产，其目标是衡量生产传播和 对缝制病毒肝炎的分子病毒学的深入了解 在马中使用NPHV和EQPV-H的体内感染将用于阐明其对流，过程和结果 感染，免疫反应和病理，研究结果有可能 改变我们对病毒肝炎的致病机制的理解，为 疫苗和/或治疗性开发，并彻底改变兽医医学实践以减少或 从马中消除the病。 支撑研究利用候选人的独特资格作为动物内科医学 专家位于兽医教学和研究机构中。 由高素质个人团队的指导，体外和体内的特定技术培训 病毒学和免疫学，以及更广泛的病毒学和侵犯性领域 课程，研讨会和期刊俱乐部。 在第二年中包括R21或R03和最后一年的R01，这将有助于实现 独立性。 发病机制将使她成为兽医临床研究员的学术式研究。