Method and Strategy Development for the Synthesis of Physiologically Important Natural Products
合成具有生理重要性的天然产物的方法和策略开发
基本信息
- 批准号:10371896
- 负责人:
- 金额:$ 29.78万
- 依托单位:
- 依托单位国家:美国
- 项目类别:
- 财政年份:2020
- 资助国家:美国
- 起止时间:2020-04-01 至 2024-03-31
- 项目状态:已结题
- 来源:
- 关键词:AcidsAldehydesAlkaloidsAlkynesAnti-Inflammatory AgentsAntibioticsAntifungal AgentsArchitectureAreaBenignBiologicalBiomedical ResearchBromidesCancer cell lineCarbonChemistryCollaborationsCollectionComplexCouplingDevelopmentElementsFDA approvedGrantHandHealthHepatitis C virusHumanHydrogenationHydroxamic AcidsIn SituInvestigationKetonesLaboratoriesLeadLearningMethodologyMethodsMolecularNatural ProductsNatureNitrogenOxygenPharmaceutical PreparationsPhysiologicalPreparationProductionPropertyProtocols documentationReactionResearch PersonnelResolutionRouteScienceSecurinegaSolventsStructure-Activity RelationshipSynthesis ChemistrySystemTechniquesTechnologyTerpenesTherapeuticUnited States National Institutes of HealthWorkanti-cancercyclic ketonecycloadditioncytotoxicitydiketopiperazinedrug developmentfallsfunctional groupgraduate studentmembernovelnovel therapeuticsresearch and developmentscaffoldscreeningskills
项目摘要
PROJECT SUMMARY/ABSTRACT
Over the past three decades, 28% of all new FDA approved drugs have been natural products, or derived from
natural products, while 27% have been entirely synthetic in origin. Thus, the pursuit of new synthetic methods
and strategies to access complex molecules is not only a worthy pursuit, but a critical component of biomedical
research and drug development that also contributes novel elements of synthetic strategy and methods to the
lexicon of synthetic chemistry. The studies proposed within this application describe the pursuit of six different
natural products that fall into three general classes (diketopiperazine, alkaloid, and terpenoid). These
compounds possess a range of biological activities including: leishmanicidal, NO production inhibition, anti-
inflamatory, antiinsectan, antifungal, antiviral, cytotoxicity against a variety of cancer cell lines, as well as anti-
proliferative activity. For the diketopiperazine and alkaloid projects we are aiming to develop ring expansion
technology that will enable efficient access to imbedded hydroxamic acid intermediates. More specifically: Aim
1, entails syntheses of the N-hydroxy-2,5-diketopiperazine-derived (NHDKP) natural products haenamindole,
raistrickindole A, and 14-hydroxyterezine D. This aim also includes the development of a regioselective ring
expansion of tetramic acids that will enable the direct acces of to highly functionalized NHDKP’s. Aim 2
focuses on syntheses of phyllantidine and flueggeacosine B, two members of a securinega alkaloid subset that
contain N-O bonds. The scope of the optimized ring-expansion chemistry developed in Aim-1 will be expand in
this aim to deliver key intermediates in both syntheses. Aim 3 is a departure from aims 1 and 2 and turns
toward further development of keteniminium chemistry by its application in a complex synthetic setting. At
present, work toward each aim is at a different stage of development and this development will continue to
evolve over the course of the grant period. As with all of our synthetic endeavors, collections of intermediates
will be submitted to the NIH for SAR studies and once materials are in hand further collaborations are sought.
In addition to direct contributions to biomedical science afforded by the latter, our synthetic efforts have (and
will continue to) educate graduate students and postdoctoral researchers in the planning and execution of
complex molecule synthesis.
项目概要/摘要
在过去三十年中,FDA 批准的所有新药物中 28% 是天然产物或源自天然产物
天然产物,而 27% 是合成的,因此,人们一直在追求新的合成方法。
获取复杂分子的策略不仅是一个值得追求的目标,而且是生物医学的重要组成部分
研究和药物开发,也为合成策略和方法贡献了新颖的元素
本申请中提出的研究描述了六种不同的追求。
天然产物分为三大类(二酮哌嗪、生物碱和萜类化合物)。
化合物具有一系列生物活性,包括:杀利什曼病、抑制 NO 产生、抗
抗炎、抗昆虫、抗真菌、抗病毒、对抗多种癌细胞系的细胞毒性,以及抗
对于二酮哌嗪和生物碱项目,我们的目标是开发环扩张。
能够有效获得嵌入的异羟肟酸中间体的技术更具体地说:目标。
1,需要合成N-羟基-2,5-二酮哌嗪衍生的(NHDKP)天然产物haenamindole,
raistrickindole A 和 14-Hydroxyterezine D。该目标还包括开发区域选择性环
特特拉姆酸的扩展将能够直接获得高度功能化的 NHDKP 目标 2。
专注于叶蝉碱和烟叶碱 B 的合成,它们是 securinega 生物碱子集的两个成员,
包含 N-O 键。 Aim-1 中开发的优化扩环化学的范围将在
在这两种合成中提供关键中间体的目标与目标 1 和 2 背道而驰。
通过在复杂的合成环境中的应用,进一步发展酮亚胺化学。
目前,实现每个目标的工作正处于不同的发展阶段,而且这种发展将继续下去
与我们所有的合成努力一样,中间体的集合在授权期间不断发展。
将提交给美国国立卫生研究院进行SAR研究,一旦材料到位,就会寻求进一步的合作。
除了后者对生物医学科学的直接贡献之外,我们的综合努力还(并且
将继续)教育研究生和博士后研究人员规划和执行
复杂的分子合成。
项目成果
期刊论文数量(0)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
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