Thalamic Circuits Underlying Opioid Seeking

阿片类药物寻求背后的丘脑回路

• 批准号: 10200726
• 负责人: Xiaoke Chen
• 金额: $ 44.96万
• 依托单位: STANFORD UNIVERSITY
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2018
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2018-09-30 至 2023-06-30
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/10200726
• 关键词: Affective; Amygdaloid structure; Anatomy; Automobile Driving; Behavioral; Behavioral Assay; Brain; Brain Mapping; Brain region; Cell Nucleus; Chronic; Cues; Development; Dissection; Dopamine D2 Receptor; Drug usage; Electrophysiology (science); Emotions; Etiology; Event; Exposure to; Extinction (Psychology); FOS gene; Infusion procedures; Learning; Life; Light; Link; Maintenance; Maps; Mediating; Memory; Microscopy; Morphine; Mus; Neurons; Nucleus Accumbens; Opiate Addiction; Opioid; Opioid Analgesics; Output; Pathway interactions; Pharmaceutical Preparations; Pharmacogenetics; Physiological; Protocols documentation; Relapse; Retrieval; Role; Structure of paraventricular nucleus of thalamus; Synapses; Synaptic plasticity; Testing; Thalamic structure; Tissues; Training; United States; Viral; Withdrawal; Withdrawal Symptom; Work; base; cell type; conditioned place preference; craving; designer receptors exclusively activated by designer drugs; drug craving; drug seeking behavior; experience; experimental study; gain of function; insight; loss of function; microscopic imaging; novel; novel strategies; novel therapeutic intervention; novel therapeutics; opioid abuse; opioid mortality; opioid use; opioid user; opioid withdrawal; optogenetics; prescription drug abuse; prescription opioid abuse; prevent; psychological symptom; relating to nervous system; tool

Prescription opioid abuse is the fastest growing drug problem in the United States. Now, deaths from overdose  of  opioid  pain  relievers  exceed  those  from  all  illegal  drugs.  Chronic  opioid  use  induces  opioid  dependence,  which  is  characterized  by  extremely  unpleasant  physiological  and  psychological  symptoms  after  drug  use  is  terminated.  Opioid users learn to associate opioid intake with relief from negative physical and affective states.   This  maladaptive  association  might  last  long  after  withdrawal  has  terminated  and  underlie  the  drug  cravings  experience  by  many  users  after  exposure  to  drug-­associated  cues  or  stressful  life  events.  We  have  recently  identified  that  the  paraventricular  nucleus  of  the  thalamus  (PVT)  is  a  prominent  neuronal  substrate  mediating  the  physical  signs  and  negative  emotion  accompanied  with  opioid  withdrawal,  which  provide  a  unique  opportunity  to  directly  examine  the  contribution  of  withdrawal  states  to  opioid-­associated  memories.    In  this  application,  we  propose  to  use  pathway  specific  optogenetic  and  pharmacogenetic  manipulation  (1)  to  determining  roles  of  the  PVT  output  pathways  in  the  formation  and  maintenance  of  opioid-­associated  memories;;  (2)  to  study  morphine  induced  plasticity  in  each  PVT  pathway  and  impact  of  pathway  silencing  on  this  plasticity;;  (3)  we  will  combine  pathway  specific  manipulation  in  the  PVT,  c-­Fos  iDISCO+,  and  light  sheet  fluorescent  microscopy  to  mapping  brain-­wide  network  activities  underlying  opioid-­associated  memories.  Our  work will inspire the development of novel strategy to treat opioid abuse.

滥用处方是美国增长最快的药物问题。现在，服药过量死亡 Opioid止痛药的减轻者超过了所有非法药物的缓解剂。慢性绿氧化物使用诱导卵毒素依赖性， 它的特征是吸毒后的身体和心理症状极为不愉快 终止。  阿片类药物的用户学会将阿片类药物的摄入与负面的身体和情感状态相关联。 戒断终止并构成毒品渴望之后，这种不良适应性协会可能会持续很长时间 接触药物相关的提示或压力大的生活事件后，许多用户的经验。我们最近有 确定丘脑（PVT）的室室核核心是一种突出的神经元介导 阿片类药物的提取产生的身体体征和负面情绪，这提供了独特的 直接检查撤回国家对阿片类药物相关记忆的贡献的机会。在这个 应用，我们建议使用途径特定的光学遗传学和药物遗传操作（1） 确定PVT输出途径在形成和维持阿片类药物相关的作用 回忆;; （2）研究吗啡在每种PVT途径中诱导可塑性和途径沉默的影响 这种可塑性； （3）我们将在PVT，C-FOS IDISCO+和轻板中结合路径特定的操作 荧光显微镜以绘制与阿片类药物相关记忆的基础上的脑部全网络活动。我们的 工作将激发治疗阿片类药物滥用的新型战略的发展。