Precision Genetic RNAi Medicines to Treat Metastatic Triple-Negative Breast Cancer (TNBC)

治疗转移性三阴性乳腺癌 (TNBC) 的精准基因 RNAi 药物

基本信息

  • 批准号:
    10361926
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 22.16万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2022
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2022-02-15 至 2024-01-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

ABSTRACT Metastatic Triple-Negative Breast Cancer (TNBC) is the most aggressive and devastating form of breast cancer, predominantly affecting younger women and women of color. Unfortunately, standard of care chemotherapeutic and surgery have done little to impact TNBC patient survival. TNBC has a dismal 40% survival rate at 5 years and accounts for 30% of all breast cancer deaths in the US. A recent immunotherapy combination (atezolizumab [anti-PD-L1] plus nab-paclitaxel) was FDA approved; however, it only increased progression-free survival by 2 months at the 1-year mark. Alternative approaches of Antibody-Drug Conjugates (ADCs) to treat TNBC are unfeasible because of the lack of an exclusive cell surface marker to target, leading to the inescapable deficit of killing normal cells expressing the targeted receptor. Thus, there is a great unmet clinical need to develop new precision genetic medicines capable of targeting and killing TNBC tumor cells. TNBC is driven by the amplification, overexpression and deregulation of the cMYC master oncogene transcription factor that drives cellular metabolism, growth, proliferation, survival, epithelial-mesenchymal transition (EMT), immortalization, transformation, drug resistance, angiogenesis and metastasis. Transcription factors, including cMYC, are highly recalcitrant to small molecule inhibitors. However, cMYC can be targeted by precision genetic RNAi medicines. Despite RNAi's promising therapeutic features to treat liver disorders, due to their ~40 negatively charged phosphates, siRNA RNAi therapeutics cannot enter most cell types, including cancer cells and size (14 kDa), on their own and require a delivery agent. Although current extra-hepatic siRNA delivery approaches using lipid and synthetic nanoparticles show merit to address the delivery problem, their overall size (100 Mega-Daltons) results in an inescapably poor (low) diffusion coefficient that diminishes their potential to treat TNBC. Consequently, while RNAi has great potential to target cMYC, there is currently no viable approach to deliver RNAi therapeutics to treat TNBC. Our project will develop next-generation Antibody RNAi conjugate (ARC) precision genetic medicines that target the otherwise undruggable cMYC oncogene in TNBC and incorporate our novel Universal Endosomal Escape Domains (uEEDs). Endosomal escape is the rate-limiting step for delivery of siRNAs and uEEDs directly address this problem in a non-toxic manner. We will test this approach using mouse models from patient-derived xenografts (PDX) from TNBC patients. We hypothesize that targeting the cMYC master oncogene using Antibody-RNAi Conjugates (ARCs) will induce a lethal RNAi response that selectively kills TNBC tumor cells based on their cMYC oncogene addiction, while leaving normal cells unharmed.
抽象的 转移性三阴性乳腺癌(TNBC)是乳房最具侵略性和毁灭性的形式 癌症,主要影响有色人种的年轻妇女。不幸的是,护理标准 化学治疗和手术几乎没有影响TNBC患者的生存。 TNBC很沮丧 5年的生存率为40%,占美国所有乳腺癌死亡的30%。最近 FDA批准了免疫疗法组合(Atezolizumab [anti-PD-L1]加NAB-Paclitaxel); 但是,它仅在1年标记的情况下将无进展的生存增加了2个月。选择 抗体 - 药物缀合物(ADC)治疗TNBC的方法是不可行的,因为缺乏 靶标的独家细胞表面标记,导致不可避免的杀死正常细胞表达的缺陷 靶向受体。因此,有很大的未满足临床需要发展新的精度遗传 能够靶向和杀死TNBC肿瘤细胞的药物。 TNBC是由扩增驱动的, CMYC Master Oncogene转录因子的过表达和放松管制,该因子驱动细胞 代谢,生长,增殖,存活率,上皮 - 间质转变(EMT),永生化, 转化,耐药性,血管生成和转移。转录因子,包括CMYC, 高度顽固地对小分子抑制剂。但是,CMYC可以通过精确的遗传来靶向 RNAi药物。尽管RNAi有希望治疗肝脏疾病的有前途的治疗特征,但由于其〜40 带负电荷的磷酸盐,siRNA RNAi疗法不能进入大多数细胞类型,包括癌症 单元和大小(14 kDa),单独需要递送代理。虽然当前的肝外siRNA 使用脂质和合成纳米颗粒的交付方法表明,可以解决交付问题的优点, 它们的整体大小(100兆 - 尔顿)导致不可避免的差(低)扩散系数 减少了治疗TNBC的潜力。因此,虽然RNAi具有针对CMYC的巨大潜力,但 目前尚无可行的方法来提供RNAi治疗剂来治疗TNBC。我们的项目将发展 下一代抗体RNAi结合物(ARC)精确基因药物,旨在旨在否则 TNBC中的不良CMYC癌基因,并结合了我们新颖的通用内体逃生域 (ueeds)。内体逃生是直接解决siRNA和UEED的限速步骤 这个问题以无毒的方式。我们将使用来自患者衍生的鼠标模型来测试这种方法 TNBC患者的异种移植物(PDX)。我们假设使用 抗体-RNAI结合物(ARC)将诱导致命的RNAi反应,有选择地杀死TNBC肿瘤 细胞基于其CMYC癌基因成瘾,同时使正常细胞不受伤害。

项目成果

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