Non-apoptotic functions of caspase-2 in cell division and genomic stability

Caspase-2 在细胞分裂和基因组稳定性中的非凋亡功能

基本信息

  • 批准号:
    9923704
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 32.53万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2018
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2018-05-01 至 2023-04-30
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

PROJECT SUMMARY/ABSTRACT Several groups have shown a strong association between caspase-2 deficiency and accelerated tumorigenesis in murine models of lymphoma, breast, and lung cancer. Such phenotypes are often accompanied by enhanced cell proliferation and increased genomic instability with minimal measurable apoptotic defects. Therefore caspase-2 appears to play a crucial role in maintaining genomic stability and may do so independent of its role in apoptosis. To test this, this proposal will study the mechanisms of caspase-2 is activation during the DNA damage response with a focus on the upstream caspase-2 regulator PIDD. The central hypothesis is that DNA damage induces two distinct caspase-2 activation platforms – a cytoplasmic platform that is PIDD independent and a nucleolar platform that requires PIDD – each providing access to distinct substrates that regulate genomic instability by both pro-apoptotic and non-apoptotic mechanisms. This hypothesis has been formulated based on published and preliminary data produced in the applicant’s laboratory showing that caspase-2 is activated in the cytoplasm and in the nucleolus and that the nucleolar activation is dependent on the nucleolar phosphoprotein nucleophosmin (NPM1) for both assembly and function. This hypothesis will be tested by pursuing two specific aims: 1) Determine the mechanisms of caspase-2 activation in the nucleolus versus the cytosol; and 2) Identify the relative contributions of the nucleolar and cytoplasmic complexes to downstream caspase-2 functions and how these protect from genomic instability. Under the first aim, an already proven imaging-based method for measuring caspase-2 activation, will be used to investigate the distinct mechanisms of differential caspase-2 activation in the nucleolus and in the cytosol. These experiments will specifically probe the roles of PIDD and NPM1. Under the second aim, based on preliminary data that shows that caspase-2-deficient cells, proliferate faster and accumulate more DNA damage following replication stress, the requirement of the nucleolar and cytoplasmic complexes for apoptotic and non-apoptotic caspase-2 functions will be explored in the context of apoptosis, cell cycle regulation, substrate cleavage and DNA repair mechanisms. The approach is innovative because it utilizes novel imaging-based techniques that are designed to assess caspase-2 activation in single cells so that the relationship between the localization of caspase-2 activation with apoptosis, DNA damage, and cell division will be directly explored on a per cell basis. It also provides a new paradigm of caspase activation in the nucleolus. The proposed research is significant because it is proposed that site-specific activation of caspase-2 in the cytosol and nucleolus governs distinct functions of this protease that cooperate to protect from genomic instability. These mechanisms may underlie the known physiological roles of caspase-2 in tumor suppression and in protecting against accelerated aging. Ultimately, such knowledge has the potential to inform how diseases where caspase pathways are disrupted can be treated or prevented.
项目概要/摘要 多个研究小组已表明 caspase-2 缺乏与加速肿瘤发生之间存在密切关联 在淋巴瘤、乳腺癌和肺癌的小鼠模型中,这种表型通常伴随着增强。 细胞增殖和基因组不稳定性增加,可测量的细胞凋亡缺陷最小化。 caspase-2 似乎在维持基因组稳定性方面发挥着至关重要的作用,并且可能与其作用无关 为了测试这一点,本提案将研究 DNA 过程中 caspase-2 的激活机制。 损伤反应集中于上游 caspase-2 调节因子 PIDD 的中心假设是 DNA。 损伤诱导两个不同的 caspase-2 激活平台——一个独立于 PIDD 的细胞质平台 以及需要 PIDD 的核仁平台——每个平台都提供对调节基因组的不同底物的访问 该假设是基于促凋亡和非凋亡机制而提出的。 申请人实验室已发表的数据和初步数据表明 caspase-2 在 细胞质和核仁中,核仁激活依赖于核仁磷蛋白 核磷蛋白 (NPM1) 的组装和功能将通过追求两个特定的条件来检验。 目标:1) 确定核仁与细胞质中 caspase-2 的激活机制;2) 识别 核仁和细胞质复合物对下游 caspase-2 功能的相对贡献和 这些如何防止基因组不稳定。第一个目标是一种已经经过验证的基于成像的方法。 测量 caspase-2 激活,将用于研究差异 caspase-2 的不同机制 这些实验将专门探讨 PIDD 和细胞质中的激活。 NPM1。根据初步数据显示,caspase-2 缺陷的细胞会增殖。 复制压力、核仁和细胞的需要后,DNA损伤会更快地积累 将在以下背景下探索凋亡和非凋亡 caspase-2 功能的细胞质复合物 该方法在细胞凋亡、细胞周期调节、底物裂解和 DNA 修复机制方面具有创新性。 因为它利用了新颖的基于成像的技术,旨在评估单次 caspase-2 激活 细胞中 caspase-2 激活的定位与细胞凋亡、DNA 损伤和 细胞分裂将直接在每个细胞的基础上进行探索,它还提供了 caspase 激活的新范例。 所提出的研究意义重大,因为它提出了位点特异性激活。 细胞质和核仁中的 caspase-2 控制着该蛋白酶的不同功能,这些功能协同作用以防止 这些机制可能是 caspase-2 在肿瘤中已知的生理作用的基础。 最终,这些知识有可能提供信息。 如何治疗或预防半胱天冬酶途径被破坏的疾病。

项目成果

期刊论文数量(0)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)

数据更新时间:{{ journalArticles.updateTime }}

{{ item.title }}
{{ item.translation_title }}
  • DOI:
    {{ item.doi }}
  • 发表时间:
    {{ item.publish_year }}
  • 期刊:
  • 影响因子:
    {{ item.factor }}
  • 作者:
    {{ item.authors }}
  • 通讯作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ journalArticles.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ monograph.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ sciAawards.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ conferencePapers.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ patent.updateTime }}

Lisa Bouchier-Hayes其他文献

Lisa Bouchier-Hayes的其他文献

{{ item.title }}
{{ item.translation_title }}
  • DOI:
    {{ item.doi }}
  • 发表时间:
    {{ item.publish_year }}
  • 期刊:
  • 影响因子:
    {{ item.factor }}
  • 作者:
    {{ item.authors }}
  • 通讯作者:
    {{ item.author }}

{{ truncateString('Lisa Bouchier-Hayes', 18)}}的其他基金

Development of an in vitro system to study heme-induced caspase activation
开发用于研究血红素诱导的半胱天冬酶激活的体外系统
  • 批准号:
    10723823
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    $ 32.53万
  • 项目类别:
Mechanisms of caspase-2 activation by nucleophosmin in AML cell death and survival
核磷蛋白激活 caspase-2 在 AML 细胞死亡和存活中的机制
  • 批准号:
    10330013
  • 财政年份:
    2021
  • 资助金额:
    $ 32.53万
  • 项目类别:
Non-apoptotic functions of caspase-2 in cell division and genomic stability
Caspase-2 在细胞分裂和基因组稳定性中的非凋亡功能
  • 批准号:
    10153813
  • 财政年份:
    2018
  • 资助金额:
    $ 32.53万
  • 项目类别:
Non-apoptotic functions of caspase-2 in cell division and genomic stability
Caspase-2 在细胞分裂和基因组稳定性中的非凋亡功能
  • 批准号:
    10394864
  • 财政年份:
    2018
  • 资助金额:
    $ 32.53万
  • 项目类别:

相似国自然基金

肿瘤非整倍体悖论的新机制
  • 批准号:
    82372721
  • 批准年份:
    2023
  • 资助金额:
    49 万元
  • 项目类别:
    面上项目
非整倍体对卵巢癌免疫微环境的影响及其作为免疫治疗增效靶点的研究
  • 批准号:
    82373401
  • 批准年份:
    2023
  • 资助金额:
    48 万元
  • 项目类别:
    面上项目
生长激素通过JAK2/SHP2/ERK1/2通路降低老龄鼠卵母细胞非整倍体率的机制研究
  • 批准号:
  • 批准年份:
    2022
  • 资助金额:
    30 万元
  • 项目类别:
    青年科学基金项目
纺锤体组装检查点功能异常在胶质瘤非整倍体形成中的作用及机制研究
  • 批准号:
  • 批准年份:
    2022
  • 资助金额:
    52 万元
  • 项目类别:
    面上项目
非整倍体百合雌雄育性差异的细胞与分子机制研究
  • 批准号:
  • 批准年份:
    2022
  • 资助金额:
    33 万元
  • 项目类别:
    地区科学基金项目

相似海外基金

PAIRS: Validating telomerase reverse transcriptase (TERT) as an intrinsic vulnerability toward sensitizing cancer to radiation
配对:验证端粒酶逆转录酶 (TERT) 作为癌症对辐射敏感的内在脆弱性
  • 批准号:
    10718390
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    $ 32.53万
  • 项目类别:
Using CRISPR screening to uncover aneuploidy-specific genetic dependencies
使用 CRISPR 筛选揭示非整倍体特异性遗传依赖性
  • 批准号:
    10661533
  • 财政年份:
    2022
  • 资助金额:
    $ 32.53万
  • 项目类别:
Identifying mechanisms that detect and eliminate aneuploid cells
识别检测和消除非整倍体细胞的机制
  • 批准号:
    10320458
  • 财政年份:
    2021
  • 资助金额:
    $ 32.53万
  • 项目类别:
Telomerase-Mediated Healing of Double-Strand Breaks in Human Cells
端粒酶介导的人体细胞双链断裂修复
  • 批准号:
    10560471
  • 财政年份:
    2021
  • 资助金额:
    $ 32.53万
  • 项目类别:
Telomerase-Mediated Healing of Double-Strand Breaks in Human Cells
端粒酶介导的人体细胞双链断裂修复
  • 批准号:
    10321890
  • 财政年份:
    2021
  • 资助金额:
    $ 32.53万
  • 项目类别:
{{ showInfoDetail.title }}

作者:{{ showInfoDetail.author }}

知道了